1 LIONS Christophe 05/06/2007 – DESC Réanimation médicale

2 Synthèse dans la terminaison nerveuse présynaptique Précurseur de la Noradrénaline (transmission synaptique post ganglionnaire sympathique) Effets doses dépendants sur récepteurs adrénergiques et dopaminergiques (D1 et D2)

3 Rappels – Effets vaso actifs Effets rénaux, vasoactifs et inotropes / dose

4 Effets endocriniens et immunitaires -Effets hormonaux : [prolactine] (1) (2) Altération immunité cellulaire de la Prolactine -Effet immunité cellulaire (3) Lymphocytes T (1)Bailey AR. Effect of low-dose dopamine on serum concentrations of prolactin in critically il patients. Br J Anaesth, (2)Oberbeck R. Prolactin modulates survival and cellular immune functions in septic mice. J Surg Res 2003 (3) Devins SS. Effects of dopamine on T-lymphocyte proliferative response and serum prolactine concentrationss in critically patients. Crit Care Med 1992.

5 Argumentaire détude Pas de données concernant une modulation de limmunité par la dopamine à faible dose durant la réponse inflammatoire au cours du sepsis.

6 Argumentaire détude Objectif principal : faibles doses de dopamine (effet dopaminergique exclusif) / immunité cellulaire et évolution clinique sur modèle animal de sepsis sévère Objectif secondaire : effets liés à un retentissement hormonal (prolactine) ou autre?

7 Groupe contrôle Aucune ITV (n=16) Laparo NaCl (n=16) =LAP Laparo Dopa (n=16) = LAP / DOP Sepsis NaCl (n=32) = CLP Sepsis Dopa (n=32) = CLP / DOP Modèle de choc septique: sepsis intra abdominal par ligature et ponction caecum – modèle décrit et reproductible (mortalité 47 % à 48h00) Dopamine : 1 microg / kg / min en intrapéritonéal Monitorage clinique Ponction cardiaque et exsanguination Sacrifice Splénectomie Méthodologie Etude expérimentale animale 48h00

8 Recueil des données Clinique - Mortalité à 24h00 et 48h00 des 5 groupes -Monitorage clinique Immunocompétence 1 - Capacité de prolifération des splénocytes -culture 48h00 -activateur polyclonal -marqueur R* -quantification

9 Recueil des données 2 - Production cytokiniques / splénocytes -culture 48h00 -activateur polyclonal -centrifugation -dosage ELISA (Il 2, IL6, IFN γ) 3 - Quantification de lapoptose splénocytaire et quantification des sous populations -marqueurs (Apoptose = mort cellulaire programmée)

10 Recueil des données 4 - formule leucocytaire complète [prolactine] sérique - ELISA [dopamine] sérique - HPLC

11 Résultats – [dopamine] s Lap Lap.+ Dop. Sepsis Sepsis + Dop.

12 Résultats – [prolactine] s

13 Résultats – Prolifération splénocytaire

14 Résultats – Apoptose splénocytaire

15 Résultats - Cytokines

16 Résultats - Formule leucocytaire et lymphocytaire

17 Résultats - Mortalité Sepsis : 47 % de mortalité Sepsis + dopa : 67 %

18 Résultats – Données cliniques

19 Discussion Diminution de la prolifération des splénocytes en présence de dopamine -Littérature (1) -Confirmation sepsis -Via récepteur DA1- DA 2 (1) Saha : Physiological concentrations of dopamine inhibit the proliferation and cytotoxicity of human CD4+ and CD8+ T cells in vitro : a receptor mediated mechanism. Neuroimmunomodulation

20 Discussion Diminution de lapoptose en condition septique Feterowski C. Immune protection against septic peritonis in endotoxin primed mice is related to neutrophil apoptosis. Eur J Immunol Augmentation de lapoptose en condition septique + dopamine Pourtant, pas de modification de lapoptose en condition non septique -Explication possible : expression des récepteurs DA1- DA 2 (ou autres) uniquement en condition septiques / inflammatoires

21 Discussion Pas / peu de modification de la formule leucocytaire -# littérature (catécholamines autres et récepteur α et β) -faible dosage de dopamine : pas dinteraction α et β -relais par dautres organes lymphoïdes

22 Discussion Il 2 : production lymphocytes T +++ Il 6 : activateur immunité humorale +++, pro inflammatoire Diminution de la production dIL2 et Ifn en présence de dopamine baisse de prolifération splénocytaire ? Pas daltération de LIL6

23 En résumé Sepsis + dopamine : Mortalité Sepsis + dopamine : délétère sur population splénocytaire ( prolifération, apoptose ) via récepteurs spécifiques via médiation cytokinique ? pas de médiation par la prolactine Pas de modification de la formule leucocytaire périphérique

24 Commentaires -Etude apportant une nouvelle preuve de leffet immunomodulateur des catécholamines : Immunostimulant: épinéphrine (1), dopexamine (2) Immunosupresseur : dopamine -Impact sur la survie (# épinéphrine – dopexamine) Oberbeck. Adrenergic modulation of survival and cellular immune functions during polymicrobial sepsis. Neuroimmunomodulation (2004) Oberbeck. Dopexamine and cellular immune functions during systemic inflammation. Immunobiology (2004)

25 Conclusion Augmentation de mortalité sur les états de chocs (n = 1058) et sous groupe des chocs septiques (n = 462) Sakr Y; Does dopamine administration in shock influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP). Crit care med 2006