DESC de Réanimation Médicale Choc septique : conclusion - antibiothérapie des états septiques graves : conférence de consensus (2004) - Surviving Sepsis Campaign Fabrice ZENI DESC de Réanimation Médicale Vendredi 03/06/05

Mortalité observée au cours des états infectieux graves dans le groupe contrôle de 21 études cliniques (n=4356 patients) Anti-Bdk: antibradykinine; Anti-Pg: antiprostaglandine; rs TNF: récepteur soluble au TNF Zeni F. Crit Care Med 1997

Traitement du choc septique antibiothérapie précoce et adaptée drainage d ’un foyer infectieux défaillance cardio-circulatoire autres défaillances corticothérapie inhibiteurs de la coagulation modulation de l ’inflammation

expérimentale chez le chien role respectif de la prise en charge cardiovasculaire et de l ’antibiothérapie dans le traitement du choc septique Survie (%) Modèle de péritonite expérimentale chez le chien Natanson C. Am J Physiol 1990, 259, H 1440-47

ANTIBIOTHERAPIE PROBABILISTE pas de risque pour le patient pas de risque pour l'écologie

The Antibiotic Pipeline — Challenges, Costs, and Values Penicilline G Richard P. Wenzel New Eng J Med 2004; 351:523-526

Élévation de la CRP QUAND ?

antibiothérapie inadaptée Infection bactérienne SAMS antibiothérapie Oxacilline-glycopeptide

ATB adéquate ATB inadéquate PNEUMONIES NOSOCOMIALES IMPORTANCE D'UNE ANTIBIOTHERAPIE ADEQUATE SUR LA MORTALITE HOSPITALIERE mortalité hospitalière (%) ATB adéquate ATB inadéquate

PNEUMONIES NOSOCOMIALES MORTALITE HOSPITALIERE CONSECUTIVE AUX MODIFICATIONS DE L'ATB SELON LES RESULTATS DES PRELEVEMENTS BACTERIOLOGIQUES (mini-LBA) p=0.005 P<0.01 mortalité hospitalière (%) Kollef MH et al, Chest 1998; 113: 412-20

Néoplasie sous-jacente facteurs prédictifs indépendants de survie dans les pneumopathies nosocomiales 4.5 7.68 13.09 Retard au traitement p<0.01 Néoplasie sous-jacente 1.79 3.2 5.71 p=0.044 1.09 1.13 1.18 APACHE II p=0.001 1 Iregui M. et coll.CHEST, 2002; 122: 262-268

Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis Courbe de survie (Kaplan-Meier) en fonction du temps d ’hospitalisation Log-rank p=0.0007 Garnacho-Montero J. et al. Crit Care Med 2003;31: 2742-51

Impact of adequate empirical antibiotic therapy on the outcome of patients admitted to the intensive care unit with sepsis Courbe de survie (Kaplan-Meier) en fonction du temps d ’hospitalisation pour les patients hospitalisés en réanimation pour sepsis grave ou choc septique Log-rank p=0.0007 Garnacho-Montero J. et al. Crit Care Med 2003;31: 2742-51

Antibiothérapie inadéquate et chirurgie % de patients avec ATB efficace Garnacho-Montero J. et al. Crit Care Med 2003;31: 2742-51

Facteurs de risque indépendants en analyse multivariée associés à la mortalité mortalité à J28 mortalité hospitalière Garnacho-Montero J. et al. Crit Care Med 2003;31: 2742-51

Antibiothérapie probabiliste pas de risque pour le patient +++++++ pas de risque pour l'écologie

Heyland DK et al, Chest 1999; 115 : 1076-1084 Pneumonie nosocomiale : Modifications de l ’ATB selon les résultats des prélèvements bactériologiques p = 0.05 P = 0.04 Heyland DK et al, Chest 1999; 115 : 1076-1084

Antibiothérapie probabiliste L’antibiothérapie dite "probabiliste" correspond à une prescription d’antibiotique(s) réalisée avant que ne soient connues la nature et/ou la sensibilité du ou des micro- organismes responsables de l’infection. Elle doit alors correspondre au traitement admis pour être régulièrement efficace dans la situation en cause. Il ne s’agit pas d’une antibiothérapie " à l’aveugle " mais au contraire d’une prescription raisonnée prenant en considération tous les éléments disponibles pour effectuer le meilleur choix possible

Éléments à prendre en compte pour effectuer le meilleur choix possible Facteurs prédictifs d ’ATB inadaptée - Infection fungique - antibiothérapie préalable CCM 2003 - identifier la porte d ’entrée -rechercher un matériel invasif -antibiothérapie préalable ou hospitalisme antérieur -caractériser l ’origine nosocomiale ou non de l ’infection -préciser le terrain sous-jacent

Antibiothérapie probabiliste des états septiques graves CONFÉRENCE D’EXPERTS 14 septembre 2004 La Société de réanimation de langue française La Société de pathologie infectieuse de langue française La Société de microbiologie La Médecine militaire La Société de médecine d’urgence La Société française de pédiatrie Experts: Benoît Veber (Rouen), Claude Martin (Marseille), Philippe Montravers (Amiens), Alain Lepape (Lyon), Rémy Gauzit (Bondy), Jean-Claude Granry (Angers), Laurent DUBE (Angers), Jean-Louis Pourriat (Paris), Jean-Pierre Bedos (Versailles), Jean-Pierre Sollet (Argenteuil), Michel Wolf (Paris), François Caron (Rouen), Olivier Lorthalary (Bobigny), Violaine NOEL (Auxerre), Jean-Luc Mainardi (Paris), Jean-Marie Saïssy (Saint-Mandé), Gilles Potel (Nantes), Emmanuel Grimpel (Paris)

Antibiothérapie probabiliste des états //www.sfar.org navigation . Sfar . référentiels Conférence d ’experts Antibiothérapie probabiliste des états septiques graves (2004)

méningites communautaires Proposition d’antibiothérapie probabiliste - Purpura fulminans = C3G (céfotaxime ou céftriaxone) IV immédiat - Méningite avec signes neurologiques de localisation : C3G + vancomycine puis TDM cérébral et PL - Importance de l’examen direct du LCR Cg + (pneumocoque) => C3G + vancomycine (40 à 60 mg/k·/j) Cg - (méningocoque) => C3G ou amoxicilline Bg + (Listeria) => amoxicilline (200mg/kg·j) + gentamicine (3à 5 mg/kg·j) Bg - (H. influenzae) => C3G (céfotaxime 200 à 300mg/kg·j)

x méningites communautaires examen direct négatif - antibiothérapie est f (cellularité;biochimie) du LCR Liquide trouble (PNN): glycorachie basse => C3G + vancomycine LCR clair lymphocytaire, glycorachie basse => amoxicilline + gentamicine + antibiothérapie antituberculeuse LCR lymphocytaire, glycorachie normale => aciclovir + amoxicilline x + amoxicilline

Péritonites primaires du cirrhotique proposition Amoxicilline-acide clavulanique (1,2 g/6 h) ou céfotaxime (2 g/8 h) ou céftriaxone (2 g/j) Amoxicilline-acide clavulanique + ofloxacine

Conclusion I - Ne pas prendre de risque pour le patient - tenir compte de l’écologie locale - connaître et comprendre les référentiels - appliquer et adapter les référentiels

Alberti icm 2002

Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Race, 1979-2000 Figure 2. Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Race, 1979-2000. Points represent the annual incidence rate, and I bars the standard error. Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:1546-1554

Numbers of Cases of Sepsis in the United States, According to the Causative Organism, 1979-2000 Figure 3. Numbers of Cases of Sepsis in the United States, According to the Causative Organism, 1979-2000. Points represent the number of cases for the given year, and I bars the standard error. Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:1546-1554

Overall In-Hospital Mortality Rate among Patients Hospitalized for Sepsis, 1979-2000 Figure 4. Overall In-Hospital Mortality Rate among Patients Hospitalized for Sepsis, 1979-2000. Mortality averaged 27.8 percent during the first six years of the study and 17.9 percent during the last six years. The I bars represent the standard error. Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:1546-1554

Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000 Figure 1. Population-Adjusted Incidence of Sepsis, According to Sex, 1979-2000. Points represent the annual incidence rate, and I bars the standard error. Martin, G. S. et al. N Engl J Med 2003;348:1546-1554

Recommandations pour la prise en charge du sepsis sévère et du choc septique Déclaration de Barcelone : European society of Intensive Care Medicine objectif : réduire la mortalité de 25% en 5 ans Surviving Sepsis Campaign : guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med 2004, 30,536-55. Introduction des recommandations dans les protocoles de service.

savantes ayant approuvé les Sociétés recommandations American Association of Critical-Care Nurses American College of Chest Physicians American College of Emergency Physicians American Thoracic Society Australian and New Zealand Intensive Care Society European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases European Society of Intensive Care Medicine European Respiratory Society Infectious Disease Society of America International Sepsis Forum Society of Critical Care Medicine Surgical Infection Society

Méthodologie des recommandations : evidence-based medicine Niveau de preuve

Principes généraux des recommandations I Réanimation initiale (grade B) Diagnostic de l’infection (grade B) Antibiothérapie (grade D,E) Contrôle du foyer infectieux (grade E) Correction du déficit volémique (grade E,B,B,E,E) Traitement inotrope (grade E)

Principes généraux des recommandations II Corticoïdes [grade A (choc septique), E (sepsis sévère)] Protéine C recombinée (grade B) Administration de produits sanguins (grade B,B,E,B,E) Contrôler la glycémie (grade D,E) Epuration extra-rénale (grade B) Traitement par bicarbonates (grade C) Prophylaxie de la maladie veineuse thrombo-embolique (grade A) Prophylaxie de l ’ulcère de stress (grade A)

Objectifs prioritaires à remplir dans les 6 heures suivant l ’admission du patient I Mesurer le lactate sérique Prélever les hémocultures avant l ’administration des antibiotiques Prescrire dans les 3 heures une antibiothérapie probabiliste à large spectre En cas d ’hypotension (PAS < 90mmHg ou PAM < 70mmHg ou de lactate > 4mmol/l, débuter une expansion volémique avec 20-40ml de cristalloïdes (ou l ’équivalent de colloïde) par kg de poids corporel estimé.

Objectifs prioritaires à remplir dans les 6 heures suivant l ’admission du patient II Utiliser des vasopresseurs pour traiter l ’hypotension pendant et après expansion volémique initiale En cas de choc septique ou de lactate > 4mmol/l, mesurer la PVC et la ScvO2 ou la SvO2 En cas de choc septique ou de lactate > 4mmol/l, maintenir la PVC entre 8 et 12mmHg Envisager un traitement inotrope positif (et/ou une transfusion par concentrés globulaires si l ’hématocrite est < 30%) si la ScvO2 est < 70%, ou la SvO2 < 65%, et la PVC > 8mmHg

Objectifs prioritaires à remplir dans les premières 24 heures suivant l ’admission du patient Maintenir la glycémie < 8,3mmol/l Prescription de Xigris en fonction des recommandations du service Administrer de faibles doses de corticoïdes en cas de choc septique nécessitant l ’utilisation de vasopresseurs pendant plus de 6 heures Utiliser une stratégie de ventilation protectrice, avec une pression de plateau < 30cmH20 chez les patients ventilés mécaniquement.

PRISE EN CHARGE DU CHOC SEPTIQUE Annane D. Lancet 2005

Immunologic Response of Three Hypothetical Patients with Sepsis Figure 4. Immunologic Response of Three Hypothetical Patients with Sepsis. The individual response is determined by many factors, including the virulence of the organism, the size of the inoculum, and the patient's coexisting conditions, age, and polymorphisms in genes for cytokines. The initial immune response is hyperinflammatory, but the response rapidly progresses to hypoinflammatory. A secondary bump in the hyperimmune state can occur during the hospital course with secondary infections. In the hypothetical healthy person who has contracted a serious meningococcal infection, there is an initial robust hyperinflammatory response. This patient would have extremely high plasma concentrations of TNF-{alpha} and other inflammatory cytokines. Death may occur due to a hyperinflammatory state, and antiinflammatory treatments may improve the likelihood of survival. If infection resolves rapidly, there is only a minimal hypoimmune state. In the hypothetical elderly malnourished person with diverticulitis, the initial response is limited, and, if infection persists, a prolonged hypoinflammatory response develops, followed by either recovery or death. In the hypothetical patient with diabetes, chronic renal failure, and pneumonia, the initial response is blunted, and there is prolonged depression of immune function, culminating in death. Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:138-150

The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells Figure 1. The Response to Pathogens, Involving "Cross-Talk" among Many Immune Cells, Including Macrophages, Dendritic Cells, and CD4 T Cells. Macrophages and dendritic cells are activated by the ingestion of bacteria and by stimulation through cytokines (e.g., interferon-{gamma}) secreted by CD4 T cells. Alternatively, CD4 T cells that have an antiinflammatory profile (type 2 helper T cells \[Th2\]) secrete interleukin-10, which suppresses macrophage activation. CD4 T cells become activated by stimulation through macrophages or dendritic cells. For example, macrophages and dendritic cells secrete interleukin-12, which activates CD4 T cells to secrete inflammatory (type 1 helper T-cell \[Th1\]) cytokines. Depending on numerous factors (e.g., the type of organism and the site of infection), macrophages and dendritic cells will respond by inducing either inflammatory or antiinflammatory cytokines or causing a global reduction in cytokine production (anergy). Macrophages or dendritic cells that have previously ingested necrotic cells will induce an inflammatory cytokine profile (Th1). Ingestion of apoptotic cells can induce either an antiinflammatory cytokine profile or anergy. A plus sign indicates up-regulation, and a minus sign indicates down-regulation; in cases where both a plus sign and a minus sign appear, either up-regulation or down-regulation may occur, depending on a variety of factors. Hotchkiss, R. S. et al. N Engl J Med 2003;348:138-150

CONCLUSION II Pas de cible magique pour le traitement du sepsis sévère ou du choc septique Prise en charge globale précoce Protocole de soins