PHARMACOLOGIE DES ANXIOLYTIQUES ET HYPNOTIQUES MC Verdier, service de Pharmacologie DFGSM2, UE 20 Système Neurosensoriel 2018-2019

L’anxiété en très bref Ressentie par tout individu +/- symptômes neurovégétatifs Si inadaptée = pathologie  comportement incontrôlé, signes neurovégétatifs , parfois +++ En clinique : manifestations très diverses : crise d’angoisse, attaque de panique / trouble panique / troubles anxieux généralisés (TAG) / phobies spécifiques et sociales / TOC / syndromes post-traumatiques … Processus biologique : - système NA et 5-HT : anxiogènes - système GABA : anxiolytique Action de divers AA excitateurs. Ressentie par tout individu : sentiment de crainte, mise en alerte, déclenchée par la survenue d’un événement +/- symptômes neurovégétatifs : tension musculaire, fourmillements, tr du transit, sueurs, bouffées de chaleur, sensation d’oppression thoracique, tachycardie, palpitations cardiaques, « boule » dans la gorge, polyurie… tr du sommeil, accès de colère, difficulté de concentration, hypervigilance… Si inadaptée = pathologie  comportement incontrôlé, signes neurovégétatifs , parfois +++ Décrite par Freud fin XIXème (approche psychanalytique) Processus biologique : - système NA et 5-HT : anxiogènes - système GABA : anxiolytique Action de divers AA excitateurs. Quelles dysrégulations neuronales ? En clinique : manifestations très diverses : crise d’angoisse, attaque de panique / trouble panique / troubles anxieux généralisés (TAG) / phobies spécifiques et sociales / TOC / syndromes post-traumatiques …

L’insomnie en bref Symptôme banal (30-50 % de la population adulte pays occidentaux) = sommeil perçu par le patient comme difficile à obtenir, insuffisant, insatisfaisant ou non récupérateur. Fragmentation excessive de la phase de sommeil. Rarement isolée, plus souvent associée à une pathologie psy (dépression) ou somatique (dyspnée, maladie rhumatismale, cancer…) Différents types : Insomnies occasionnelles (liées à accumulation d’événements stressants) Insomnies chroniques : psychophysio / organiques (I Respi, douleurs chroniques, myoclonies, apnées du sommeil, impatience des membres inférieurs…) Insomnies pharmacologiques : médicamenteuses / « rebond »

Les médicaments psychotropes Classification des psychotropes Effet Cible Classe thérapeutique Effets dépresseurs (psycholeptiques) Humeur Neuroleptiques Anxiété Anxiolytiques Vigilance Hypnotiques Effets stimulants (psychoanaleptiques) Antidépresseurs Psychostimulants Effets régulateurs Normothymiques

Définitions Anxiolytiques Sédatifs Hypnotiques Contre l’anxiété Apaisement, relaxation, réduction de l’anxiété, somnolence Hypnotiques Induction du sommeil

Médicaments anxiolytiques et hypnotiques Voie orale Benzodiazépines (alprazolam; bromazépam; clorazépate; lorazépam; oxazépam; diazépam…) Antihistaminiques (hydroxyzine Atarax®) Azaspirones (buspirone) Autres (étifoxine) Voie parentérale Benzodiazépines Antihistaminiques Hypnotiques: -Benzodiazépines (flunitrazépam, lormétazépam, nitrazépam, ...) -Antihistaminiques (alimémazine, doxylamine, niaprazine, prométhazine) - Apparentés aux BZD: zolpidem et zopiclone (+ barbituriques, etomidate, utilisés en anesthésie) coma anesthésique hypnotique sédatif

Rôle du GABA 2 Sous-types de récepteurs centraux : BZ1 (ou w1) : au niveau cortex, cervelet et hippocampe  associés au complexe GABAA-Canal chlore : action anxiolytique, sédative, anti-convulsivante BZ2 (ou w2) : au niveau hippocampe, striatum, moelle épinière  associés au complexe GABAB : action myorelaxante Neurotransmetteur inhibiteur. Présent dans 40 % des synapses cérébrales. Gaba-A: SNC:fonctions modulatrices GABA-B : moelle epinière --< tonus musculaire et reflexes Sites de fixation au GABA et autres substances : Agonistes (benzodiazépines, barbituriques, alcool, anesthesiques…) Antagonistes (flumazénil) agonistes inverses (anxiogènes)

Rôles des monoamines Sérotonine modulation de l'appétit, du sommeil, de l'humeur, de la libido et des fonctions cognitives Noradrénaline À l’origine des symptômes anxieux comme la tachycardie, les sueurs et les tremblements chez l’homme Histamine : impliquée dans l’éveil. ( effet des antidépresseurs sérotoninergiques, agonistes 5HT1A, antagonistes 5HT3) Chez souris qui ont moins de sérotonine : moins d’anxiété spontanée mais réaction à la peur exacerbée  réaction de pnaique avec des situtations neutres

Action sur les récepteurs GABA = modulateurs allostériques Action des BZD et apparentés zopiclone, zolpidem potentialisent l’effet du GABA en augmentant la fréquence d’ouverture du canal Cl-. Action des barbituriques: potentialisent l’effet du GABA en augmentant la durée d’ouverture du canal. à forte dose : effet GABA-mimétique Antagonistes recept. AMPA glutamatergiques  Capacité à induire anesthésie Passage chlore : hyperpolarisation  effet inhibiteur BZD: liaison peu spécifique / zolpi et zopic : liaison bz1

Benzodiazépines : propriétés pharmacodynamiques Effet anxiolytique À dose relativement faible  réactions émotionnelles exagérées Effet sédatif / hypnotique Variable selon la nature de la moléc, sa dose et sa fréquence d’administration  tps de latence du sommeil,  durée totale du sommeil Effets rebonds si doses trop fortes Tolérance après qqs semaines d’utilisation /!\ risque de confusion, altération du jugement…  anxiogène Diminue le délai d’endormissement diminution du nombre de réveils, augmentation de la durée totale du sommeil Parfois : désinhibition : euphorie, altération du jugement, perte de self-control;

Benzodiazépines : propriétés pharmacodynamiques Effet anticonvulsivant, à plus forte dose : certaines BZD (clonazepam, diazepam, clobazam) Diminuent le développement de l’activité électrique epileptiforme au niv. SNC. Effet myorelaxant = sensation d’ébriété, impression de fatigue Diminution des reflexes spinaux au niv du cervelet Diminution tonus musculaire

Pharmacocinétique Les benzodiazépines Administration per os : bonne absorption mais délai variable. Délai/durée d’activité dépendent de la lipophilie : + lipophile : délai plus court, durée moins longue Métabolisme hépatique ++ Nombreux métabolites actifs, T1/2 variable  si métabolite T1/2 longue, risque EI dus à accumulation. si T1/2 courte, moins de somnolence par ex. Oxazépam = métabolite final de nbses molécules  T1/2 la plus courte Elimination urinaire des métabolites conjugués Les plus lipophiles : délai plus court mais durée moins longue car distrib dans tissus lipidiques périph

Pharmacocinétique des BZD chlordiazepoxyde Librium° (6-28h) clorazepate Tranxene° prodrogue desméthyldiazepoxyde Transfo en nordazepam dans la muqueuse gastrique N-desméthyldiazépam =nordazépam Nordaz° (30-200h) diazépam Valium° (20-100h) prazépam Lysanxia° prodrogue témazépam Normison° (5-8h) oxazépam Seresta° (4-15h) hydroxyprazépam lorazépam Temesta° (12h) bromazépam Lexomil° (20h) Glycuroconjugaison (inactivation) Élimination urinaire (dérivés conjugués inactifs) Transformations métaboliques et hépatiques des principales benzodiazépines (T1/2)

Pharmacocinétique des BZD

Règles de prescription des benzodiazépines Savoir distinguer troubles transitoires / pathologie psychiatrique confirmée Durées de prescription maximales réglementaires : 4 à 12 semaines pour les anxiolytiques ; 2 à 4 semaines pour les hypnotiques Arrêt progressif Réévaluer la nécessité du traitement Arrêt progressif sur plusieurs semaines Choix du traitement selon indication, effet recherché et PK du médicament, traitements associés et ttts antérieurs T1/2 courte si insomnie d’endormissement (et chez le sujet âgé) et T1/2 plus longue pour les insomnies de seconde partie de nuit - L’alprazolam (Xanax°) est peu sédatif. · Le diazepam (Valium°) est un bon myorelaxant. · Le clonazepam (Rivotril°) est un bon anticonvulsivant. Durées de prescription maximales réglementaires (incluant la période de sevrage et avec réévaluation régulière) :

Effets utiles en clinique : anxiolytiques Efficacité rapide, dès la première prise Risque de surconsommation, de tolérance et de dépendance A prescrire à la posologie la plus faible possible, durée limitée Antidote disponible (Flumazénil) Oxazepam : Seresta Lorazepam : Temesta Alprazolam : Xanax Bromazepam : lexomil Clobazam : Urbanyl Diazepam : Valium Clorazepate : Tranxene Prazepam : lysanxia Clotiazepanm : veratran Loflazepate: Victan Nordazepam : Nordaz Hydroxyzine : Atarax

Principaux effets indésirables Benzodiazépines Somnolences, vertiges  conduite véhicule Troubles cognitifs : amnésie; confusion Troubles du comportement, desinhibition Actes automatiques amnésiques (1 % des patients) ni molécule ni dose- dépendants. Réactions paradoxales: agitation, agressivité Toutes ces réactions sont favorisées par l’alcool Tolérance / dépendance avec syndrome de sevrage à l’arrêt Induction enzymatique ? Down-regulation des récepteurs ? Effet psychologique (comme tabac, café) Effet physiologique : prévention du syndrome de manque Manque =  anxiété, insomnie, irritabilité, convulsions Importance des signes selon la molécule, et surtout la dose Effet amnésiant : incapacité à enregistrer des infos nouvelles pdt la phase active du medct.

Principales contre-indications des BZD Benzodiazépines

Autres anxiolytiques : pharmacodynamie Antihistaminiques (hydroxyzine; doxylamine, alimémazine, prométazine) Antagonistes des récepteurs H1   symptômes mineurs de l’anxiété (hydroxyzine) + sédation (autres molécules) /!\ effets anticholinergiques Buspirone Agoniste 5-HT1A pré et post-synaptique (partiel). Beta-bloqueurs Antagonistes +/- sélectifs des récepteurs beta- adrénergiques Effet anticholinergique : ne pas associer à d’autres (Antidep, antipark…) Attention p.â : confusion + CI si glaucome ou Adenome prostatique

Autres anxiolytiques : pharmacocinétique Analogues des benzodiazépines (zolpidem, zopiclone) délai d’action 10-15 min métabolisme hépatique. T1/2 : zopiclone : 3 à 6h; zolpidem : 2,4h Buspirone : F très faible car EPPH ++ Métabolisme hépatique CYP3A4 Élimination principalement rénale T1/2 = 2 à 3h; délai d’action long Anti-histaminiques T1/2 généralement longue chez l’adulte (> 10h) Antihistaminiques : alimémazine (Theralene) = antipsychotique à polarité sédative  sédation ++; effet anticholinergique+; effet adrenolytique central (sedation) et periph (hemodynamique : HTO)

Autres anxiolytiques : effets utiles en clinique Antihistaminique H1 Hydroxyzine Anxiolyse moins forte qu’avec les benzodiazépines Pas de dépendance mais syndrome de sevrage possible; Effets latéraux anticholinergiques. Anxiolytique de choix en pédiatrie ou si CI aux BZD Azapirones Buspirone Effet recherché : anxiolyse Action retardée (après 10-15 j de traitement), inconstante et moindre que celle des benzodiazépines Pas de dépendance Oxazepam : Seresta Lorazepam : Temesta Alprazolam : Xanax Bromazepam : lexomil Clobazam : Urbanyl Diazepam : Valium Clorazepate : Tranxene Prazepam : lysanxia Clotiazepanm : veratran Loflazepate: Victan Nordazepam : Nordaz Hydroxyzine : Atarax

Autres anxiolytiques : effets utiles en clinique β-bloquants Propranolol, métoprolol Pas vraiment d’effet anxiolytique propre Traitement des manifestations fonctionnelles cardiovasculaires associées aux états émotionnels, de manière transitoire Autres anxiolytiques non benzodiazépiniques Etifoxine : place réduite aux manifestations psychosomatiques de l’anxiété. Effet sur GABA

Principaux effets indésirables Apparentés aux BZD : Goût amer/métallique dans la bouche Amnésie antérograde Somnolence diurne résiduelle Hallucinations, agitation nocturne, confusion… Anti-histaminiques Somnolence diurne, asthénie, vertiges… (+ si alcool) Buspirone : tr digestifs en début de traitement

Indications des anxiolytiques Traitement symptomatique de l’anxiété : Dans les troubles anxieux : traitement ponctuel de la crise d’angoisse aiguë, Β-bloquants pour certaines situations d’anxiété sociale ; Troubles psychosomatiques ; Traitement préventif du sevrage alcoolique, sevrage aux barbituriques benzodiazépines Traitement des manifestations anxieuses ; Prévention du syndrome de sevrage sévère (Delirium Tremens) et des crises d’épilepsie Nombreux troubles anxieux traités par les antidépresseur +++ Svt anxiolytique en 2ème intention si antidép insuffisant (réponse partielle aux ISRS par ex) Anxiolytique pour traiter l’exacerbation anxieuse, les attaques de panique, phobie invalidante exceptionnellement Zolpidem = 3ème generique le + vendu en France (20 millions de boite / an) Puis alprazolam en 7ème place, zopiclone en 9ème

Indications des anxiolytiques Traitement anticonvulsivant (benzodiazépines) : Traitement préventif de la récidive : crises convulsives hyperthermiques par exemple ; Traitement curatif des états de mal épileptiques Traitement myorelaxant (benzodiazépines) : En anesthésiologie ; En rhumatologie. Nombreux troubles anxieux traités par les antidépresseur +++ Svt anxiolytique en 2ème intention si antidép insuffisant (réponse partielle aux ISRS par ex) Anxiolytique pour traiter l’exacerbation anxieuse, les attaques de panique, phobie invalidante exceptionnellement Zolpidem = 3ème generique le + vendu en France (20 millions de boite / an) Puis alprazolam en 7ème place, zopiclone en 9ème

Les hypnotiques Benzodiazépines (Loprazolam, Nitrazépam, Lormétazépam, Témazépam…) Diminution de la latence d’apparition du sommeil. Privilégient les stades de sommeil lent superficiel au détriment des stades de sommeil lent et profond et de sommeil paradoxal. Apparentés aux BZD (zolpidem, zopiclone) Respectent mieux l’architecture du sommeil que les benzodiazépines Mêmes avantages et défauts que les benzodiazépines avec une action hypnotique plus spécifique Antihistaminiques (doxylamine, alimémazine, prométazine) risque d’effets latéraux anticholinergiques Doxyollamine: donormyl Alimemazine: theralene Prométazine: phenergan L’utilisation d’antipsychotique comme l’alimémazine expose au risque de dyskinésie tardives

Indications des hypnotiques insomnies occasionnelles insomnies transitoires insomnies associées à de l’anxiété (BZD) Contre-indication : insomnie par syndrome d’apnées du sommeil (BZD et apparentés)

Merci de votre attention…