RICAI 2016 Prévention du risque infectieux chez les patients neutropéniques : place de la chimiothérapie anti-infectieuse et de la vaccination Dr S. Alfandari Infectiologue Service de Réanimation et Maladies Infectieuses, CH Tourcoing Service des Maladies du sang, CHRU Lille www.infectio-lille.com

Menu Neutropénie Prévention médicamenteuse Vaccination On ne parle pas Quels patients, quels seuils ? Prévention médicamenteuse Infections fongiques invasives Infections bactériennes Antibioprophylaxie Décontamination digestive Pneumocystose Infections virales Vaccination On ne parle pas des facteurs de croissance des secteurs protégés ou de l’alimentation ….

Neutropénie Les grades OMS de neutropénie Neutropénies Hémopathies Médicamenteuses Infectieuses Radiques Autoimmunes Héréditaires … Grade 1 2 3 4 PNN (giga/L) 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5

Neutropénie Les grades OMS de neutropénie L’avis « hématologique » sur le risque < 500: + < 100: +++ Importance de la durée de la neutropénie : Neutropénies courtes vs longues Durée « critique » = 7 j Grade 1 2 3 4 PNN (giga/L) 1,9-1,5 1,4-1 0,9-0,5 <0,5

Neutropénie fébrile Polynucléaires neutrophiles < 500 mm3 ou attendus < 500 Fièvre = température orale >38°3 1 fois ou > 38° >= 1h IDSA, CID 2002 Bodey AIM1966

Facteurs de risque épisode fébrile Compétence immunologique de l’hôte Neutropénie: profondeur et durée Chimiothérapie Anticorps monoclonaux Corticoïdes Immunosuppresseurs GVH Irradiation corporelle totale Comorbidités Altération des barrières Muqueuses : agents cytotoxiques: Mucite irradiation altération de la flore Dispositifs invasifs : Cathéter veineux

Prévention de l’infection Prophylaxies Primaire Pour prévenir la survenue d’une infection Secondaire Chez un patient ayant guéri d’une infection Pour prévenir les récidives Prévenir l’infection: pré requis Infection fréquente Bénéfices prévention > risque prévention Bien définir les populations Possibilité de prévention Médicamenteuse Vaccinale

Recommandations de l’ECIL European Conference on Infections in Leukemia Existe depuis 2005 Réunions / 2 ans – révision séquentielle Système de gradation

Infections fongiques invasives

Aspergillose et hémopathies malignes (305 cas / 12 CHU / 2005-2007) Incidence greffe 8,1% pour allogreffe 0,8% pour autogreffe Autres hémopathies: Pas d’incidence mais seulement des proportions relatives 90 LAM: 30% des cas (moy: 2,5 / centre / an) 21 LAL: 7% 25 SMD: 8% 42 Lymphome: 14% 26 LLC: 9% 13 MM : 4% Lortholary CMI 2011

De la prophylaxie car l’environnement protégé ne résout pas tout Facteurs décrits dans la littérature Colonisation préalable Alternance séjours domicile/secteur protégé/secteur non protégé FdR contamination préalable: BPCO Travaux domicile < 6 mois ECOG >=2 Exposition professionnelle Caira Haematologica 2015

Des périodes à risque différent Conditionnement Prise de greffe Induction -> consolidations Greffe GVH chronique / CTCD+ID 500 PNN

Prophylaxie des IFI Objectifs prophylaxie primaire Diminution IFI prouvées et probables Amélioration survie sans IFI Amélioration survie globale Proposition de seuil d’indication de prophylaxie 8% d’IFI à moisissures Slides live-sante.com/ecil

Posaconazole et prophylaxie: greffe 85% ≥ J30 post transplant: Principalement post aplasie Evaluation à J112 post tt Posaco (200 x3) 301 5.3% 2.3% 1% 25% Fluco 299 9% 7% 4% 28% P - 0.07 0.006 0.046 NS Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 111 j Fréquence des effets indésirables comparable Ullmann NEJM 2007

Posaconazole et prophylaxie: LAM/SMD Randomisée – non aveugle Evaluation à J100 Posaco (200 x3) 304 2% 1% 16% Fluco ou Itra 298 8% 7% 5% 22% P - 0.0009 0.0001 0.012 0,048 Patients Prouvée/probable IFI Aspergillose invasive Décès « fongiques » Décès toutes causes Médiane de traitement/posaco: 23 j Fréquence des effets indésirables comparable Cornely NEJM 2007

Prophylaxie primaire: essais randomisés Allogreffe: vori vs itra (n=489) IFI: 1,3% vs 2,1% NS DC J180: 18,1% vs 19,1% NS LAM/SMD: vori vs itra (n=123) IFI: 0% vs 4% NS Allogreffe: vori vs fluco (n=600) API: 2,9% vs 5,7% NS Hémopathies: itra vs fluco (n=494) API: 0,8 vs 1,2% NS LA Caspo vs autres prophylaxies (n=175) IFI: 7,5 vs 3,7 NS Allo/autogreffe: mica vs fluco (n=882) API: 0,2% vs 1,5% NS LAM/SMD: caspo vs itra iv (n=192) API: 1,9% vs 1,5% NS LAM/SMD (49%): Fluco + aérosols Amb-L vs placebo (n=271) API: n=6 (4%) vs n=18 (14%) P=0,005 Marks, BJH 2011 Mattiuzzi, SCC 2011 Wingard, Blood 2010 Glasmacher, JAC 2006 Cattaneo, JAC 2011 Van Burik, CID 2004 Mattiuzzi, AAC 2006 Rijnders, CID 2008

Hémopathies malignes Prophylaxie: recommandations ECIL 2015 Inductions de LAM et SMD jusqu’à sortie d’aplasie: Posaconazole : AI Voriconazole: BII Itraconazole: BI Fluconazole: BI Aérosols ambisome + fluconazole oral: BI Candines ou ampho B lipidiques: CII Allogreffe de moelle, du conditionnement à la prise de greffe Fluconazole : AI (sauf risque élevé moisissures: AIII contre) Voriconazole: BI Posaconazole: BII Itraconazole : BI Micafungine: BI (sauf risque élevé moisissures: CI) Aérosols ambisome + fluconazole oral: CIII (sauf risque élevé moisissures: BII) Ambisome: CII Pour centres à forte incidence IFI si faible incidence IFI et stratégie préemptive Slides live-sante.com/ecil Prophylaxie IFI à moisissures non recommandée Myélome (fluconazole / candidose buccale ou eosophagienne: BIII) SMD sans chimio intensive LMC LAL LNH (dont autogreffe) (fluconazole / candidose buccale ou eosophagienne: BIII) LLC (à discuter si neutropénie > 6 mois, maladie évoluée réfractaire)

Prophylaxie: recommandations IDSA 2016 Patients avec neutropénie prolongée à risque élevé (~allogreffe et induction de LAM) Méthode GRADE (force reco/ qualité preuve) Posaconazole (fort/élevé) Voriconazole (fort/moyen) Micafungine (faible/basse) Caspofungine (faible/basse) Itraconazole: limité/absorption et tolérance Patterson CID 2016

Autres pathologies Aplasie médullaire Greffe poumon Autres organes Posaconazole ou voriconazole Greffe poumon 3-4 mois post transplantation (dont période neutropénique) Et si ↗ IS par alemtuzumab, CTCD haute dose ou SAL Azolé (si colonisation pulmonaire, infection sinus ou monopoumon) Voriconazole ou itraconazole Amphotéricine b inhalée aussi possible dans les autres cas Autres organes A évaluer au cas pas cas Hochsmann BMT 2013 Recos IDSA Patterson CID 2016

Infections bactériennes

Antibioprophylaxie neutropénie 1 gros essai randomisé double aveugle 1500 patients, sein, poumon, testicule, lymphome Levofloxacine vs placebo Diminution absolue du risque de Episodes fébriles 4.4% Infection probable pendant le premier cycle 5.4% Hospitalisation 3.6% 35 patients (/750) sous lévofloxacine ont évité 1 épisode fébrile Pas de différence significative sur: Sepsis: 1% Lévo – 2% PCB Décès: 0,5% dans chaque groupe Un épisode fébrile est évité en traitant 70 patients (par cycle) Pas d’évaluation des résistances Cullen NEJM 2005

Antibioprophylaxie neutropénie 1 gros essai randomisé double aveugle 760 patients, LA (50%), autogreffes (45%), Levofloxacine vs placebo de début de chimio à sortie d’aplasie Diminution absolue du risque de Episode fébrile: -20% Infection documentée -17% Bactériémie -16% Bactériémie à BGN -7% Pas de différence significative sur décès: 3 vs 5% Un épisode fébrile est évité en traitant 5 patients En multivarié: prophylaxie et durée de neutropénie <7j: seuls éléments significatifs Bucaneve NEJM 2005

Antibioprophylaxie neutropénie: méta-analyse 109 études / 13579 patients de 1973 à 2010 Réduction risque DC « toutes causes » à j30: RR 0,66 (IC95: 0,55-0,79) soit 88/1000 à 57/1000 N à traiter pour éviter un DC = 34 Réduction risque DC « cause infectieuse »: RR 0,61 (IC95: 0,48-0,77) N à traiter pour éviter un DC = 48 Réduction risque « bactériémies »: Mais Plus d’infections résistantes émergeant sous traitement: RR 1,47; IC95: 1,08-2,01) Pas de suivi des résistance à distance Gafter-Gvili Cochrane DSR 2012

Antibioprophylaxie neutropénie: recommandations Bucaneve ECJ s 2005 ECIL: Europe 2005 - LA et autogreffe Fluoroquinolone (levofloxacine) recommandée du début de la chimio à la sortie d’aplasie ou au début d’une ATB probabiliste ASBMT 2009, IDSA 2010, ASCO 2013: FQ recommandée BI Recommandé neutropénies longues B1 Non recommandé neutropénies courtes A3 Implique obligatoirement de mettre en place une stratégie de dépistage des résistances des BGN aux FQ (BII) Risques BGN FQ-R, autres pathogènes: SARM, BLSE, C. difficile Perte d’une classe pour le traitement probabiliste A adapter à l’écologie locale: pas si haut % de résistance Tomblyn. BBMT 2009 Freifeld . CID 2011 Flowers. JCO 2013 Averbuch. Haematologica 2013

BGN I/R aux quinolones, infections invasives, France 2015 E. Coli K. pneumoniae P. aeruginosa 20,6% 33,4% 21,4% ECDC surveillance atlas

Antibioprophylaxie neutropénie en France Controversée, et assez peu utilisée Probablement en lien avec niveau de résistance aux FQ Ex: bactériémies à BGN Sce Hématologie CHRU Lille 2015 44% I/R Lévofloxacine Citée par une RFE récente Prise en charge du neutropénique en réanimation (SRLF+GFRUP/SFAR/SFH/SF2H/SPILF) Une prophylaxie antibactérienne ne doit probablement pas être employé chez un patient neutropénique de réanimation (grade 2-, accord fort) Lemaitre N Données non publiées Schnell AIC 2016

Décontamination digestive et BLSE Pas d’étude récente chez le neutropénique « proxy » réanimatoire: études contradictoires Risque sélection souches résistantes Ex: Réanimation Pays-Bas - suivi KP BLSE J0 puis 2/sem Avant/après DDS: Coli/tobra => augmentation KP BLSE coli-R: 0/28 => 75/106 Pathogènes naturellement coli-R (Proteus, Morganella, Serratia) Pas de risque sélection souches R Réanimation Rennes – dépistage BLSE J0 puis 1/sem Patients ventilés >24h de 2008 à 2012 Avant/après DDS: coli/tobra/amb po 4/j + MPR nasale x2 + toilette chlorex x2 Diminution de l’incidence des BLSE (1,59 vs 5,42/1000 JH en pré intervention; p<0,001) Diminution incidence infections à BMR (1,59 vs 5,43/1000 JH en pré intervention; p<0,0001) Halaby AAC 2013 Camus J Inf 2016

Pneumocystose

Hémopathies malignes Prophylaxie pneumocystose ECIL5 Indications Recommandé LAL: de l’induction à la fin des consolidations RFC (rituximab/fludarabine/cyclophosphamide) Alemtuzumab (campath): 6 mois min après fin de TT Allogreffe de CSH: de la prise de greffe à 6 mois min (+ si ID persiste) Corticoides : > 20 mg/j pendant > 4 semaines Optionnel Lymphomes si RCHOP14 ou BEACOPP escaladé Analogues nucleosidiques (fludarabine, cladribine, mycophenolate) Radiotherapie pour tumeur cérébrale/méta et CTCD forte dose Molécules Cotrimoxazole AII Alternatives moins efficaces (dapsone, atovaquone, pentamidine) Maertens JAC2016

Infections virales

Prophylaxie antivirale Herpès: Allogreffe ou LA si sérologie +: Prophylaxie jusqu’à 3-5 semaines post chimio/greffe minimum (plus si GVH) LLC avec anti CD20/CD52/fluda Produits: acyclovir ou valacyclovir VZV Zona: Prophylaxie pour allogreffe 1 an min (plus si GVH) (val)acyclovir HVB Indication de mise sous traitement par ténofovir ou entecavir si: HbsAg+ (AI) Hémopathie maligne ET Anti Hbc+ ET allogreffe (AI) ou biothérapie (AII) Allogréffés HbsAg-, antiHbsc+ et anti Hbs-: si donneur anti Hbc+ (AIII) Styczynski BMT 2009 - ECIL Llungman BBMT 2008 – ECIL Mallet LID 2016

Vaccins et immunodépression

Vaccination du neutropénique Risque accru de certaines infections à prévention vaccinale Risque des vaccins vivants atténués qui sont, sauf exception, contre indiqués Réponse vaccinale plus faible pouvant nécessiter des schémas vaccinaux particuliers, et, en particulier des périodes de vaccination spécifiques Vacciner l’entourage HCSP, 2014

Vaccination du neutropénique Vaccins inactivés (DTPC, Pnc, grippe, HVB, HI, méningo) Possibles tout le temps Délai 6-12 mois si allogreffe / greffe d’organe solide Diminution de la réponse vaccinale Pneumocoque: Vaccin conjugué 13V puis à au moins 2 mois, non conjugué 24v Vaccins vivants (ROR, fièvre jaune, varicelle) Idéalement les faire avant greffe/anti TNF… Contre indiqués après sauf besoin impérieux Envisageables si CD4 >200 BCG CI quel que soit le statut immunitaire chez l’ID HCSP, 2014

Vaccination du neutropénique, particularités des allogreffes Destruction du répertoire Patients à considérer comme naïfs par rapport aux antigène vaccinaux Débuter schéma vaccinal à à M3 / M6 selon vaccin Vaccination pneumocoque: 3 doses de conjugué 13v, puis 1 dose de non conjugué 24v

Recommandations HCSP Petit bug: pas de différence faite selon le type de greffe de CSH (allo ou autogreffe) HCSP, 2014

Conclusion: prophylaxie de l’infection chez le neutropénique Facteur clé: durée et profondeur de la neutropénie Indications claires et cadrées Infections fongiques invasives Pneumocystose HSV/VZV Controverses Infections bactériennes Vaccination Patients et/ou entourage Si possible avant l’ID