Mélatonine : rythmes de sommeil et insomnie Laurène LECLAIR-VISONNEAU Centre du sommeil Laboratoire d’Explorations Fonctionnelles CHU de Nantes

Liens d’intérêts Nature Financeur (s) Orateur UCB pharma, ResMed Investigateur principal Bioprojet Invitation à des congrès UCB pharma Loi du 4 mars 2002 (article L 4113-13 du code de la santé publique) et décret du 28 mars 2007

Rythme circadien Noyaux supra-chiasmatiques : Chef d’orchestre Sommeil Humeur Mémoire Activité motrice Température Hormones… Une combinaison de polymorphismes portant sur les gènes horloges module le chronotype. Un allèle court du gène Per3 est associé préférentiellement au syndrome de retard de phase [8]. Une mutation du gène Per2, conduisant à une modification de la phosphorylation de la protéine de régulation PER2 et par conséquent son turn-over, a été mise en évidence chez une famille présentant un syndrome d’avance de phase [9]. Fonctionnement autoentretenu - gènes d’horloge (Per, Cry, Clock, Bmal…) - boucle de rétroaction négative B. Claustrat, Restorative Neurology 1998

La mélatonine : un synchroniseur endogène La voie principale de régulation de la sécrétion de mélatonine est polysynaptique, empruntant initialement le système nerveux central jusqu’à la moelle thoracique supérieure, puis le système sympathique. Les noyaux paraventriculaires de l’hypothalamus constituent une structure de régulation intermédiaire importante, impliquant une balance glutamate/gaba dans la genèse de la sécrétion [10]. Le contrôle terminal épiphysaire est assuré par des fibres noradrénergiques issues des ganglions cervicaux supérieurs [11]. Il existe un contrôle parasympathique de moindre importance et un contrôle central à partir de l’habenula encore mal connu. En présence de lumière, l’hyperpolarisation sur la voie rétinohypothalamique inhibe la transmission noradrénergique. Au contraire, celle-ci est activée à l’approche de la nuit et la synthèse de mélatonine est stimulée par suite de l’augmentation de la synthèse de la N-acetyltransférase, enzyme-clé qui catalyse l’avant-dernière étape de la biosynthèse de la mélatonine. L’hormone est libérée passivement à partir du pinéalocyte dans le sang veineux et module l’activité cérébrale après passage de la barrière hématoencéphalique B. Claustrat, Restorative Neurology 1998 Claustrat et Lestron, Neurochirurgie 2015 Amplifie le rythme de la température Bloque sécrétion nocturne de cortisol Réduit latence endormissement Sur 10h Pic plasmatique vers 3h-4h B. Claustrat, Médecine du Sommeil 2009

La mélatonine : un complément alimentaire ? Neurohormone produite par la glande pinéale Récepteurs MT1 et MT2 dans le SNC Métabolisme hépatique Catabolites dans les urines Cycle urinaire sur 24h (6-Sulfatoxymélatonine) Pharmacocinétique Hétérogène (1er passage hépatique) Demi-vie très courte, mais concentration résiduelle parfois sur plusieurs heures Diminution des taux et avance de phase avec l’avancée en âge Claustrat et Lestron, Neurochirurgie 2015 B. Claustrat, Médecine du Sommeil 2009

La mélatonine : un complément alimentaire ? Effet chronobiotique Via NSC 15h Effet hypnotique / soporifique Projection NSC vers le VLPO effet sédatif : augmentation de la fatigue, allongement du temps de réaction, diminution de la latence d’endormissement, augmentation de l’activité du sommeil lent léger un sujet en position debout peut opposer une résistance volontaire aux effets de la mélatonine, même à forte dose Méta-analyse : effet significatif mais minime chez les sujets normaux et les insomniaques Il est à noter que l’effet retard de phase est moins marqué que l’effet avance de phase. Certains auteurs contestent même l’effet retard de phase. Ainsi, le groupe d’Anna Wirz-Justice ne l’observe pas dans une étude où cependant la pharmacocinétique de mélatonine est mal maîtrisée (administration per os) B. Claustrat, Médecine du Sommeil 2009

La mélatonine Effets indésirables Interaction céphalées (par vasodilatation) somnolence matinale résiduelle hépatites médicamenteuses syndrome hémorragique par dysfonctionnement plaquettaire syndrome polyuro-polydipsique éruptions cutanées Interaction cytochrome CYP1A2 anti-vitamines K et antidépresseurs

ICSD-3 Classification internationale des troubles du sommeil Insomnie Troubles respiratoires au cours du sommeil Hypersomnolence d’origine centrale Troubles du rythme circadien Parasomnies Troubles moteurs liés au sommeil

ICSD-3 Classification internationale des troubles du sommeil Insomnie Troubles respiratoires au cours du sommeil Hypersomnolence d’origine centrale Troubles du rythme circadien Parasomnies Troubles moteurs liés au sommeil

Troubles du rythme circadien Intrinsèque SRPS SAPS Hyper- nycthéméral Irrégulier Extrinsèque Jet lag Travail posté Prise en charge du retard de phase Chronothérapie Retard de phase Avance de phase Privation de sommeil Luminothérapie Mélatonine Chronotype, DLMO, cycle urinaire, température centrale 6h avant petite dose

Insomnie chronique de l’adulte Plainte subjective + conditions de sommeil adéquates + retentissement diurne 3/semaine, 3 mois Classification : Avec comorbidités Physique, mentale, substance Sans comorbidités Psychophysiologique Paradoxale, idiopathique Cercle vicieux de l’insomnie Croyances et attitudes dysfonction- nelles Médicaments Hyperactivation émotionnelle Pensées et ruminations

Insomnie chronique de l’adulte Chambre confortable, literie correcte Bon isolement du bruit et de la lumière Température entre 18 et 20°C +/- rituel du coucher Repas léger (glucides), sans alcool Éviter les excitants Après le dîner, activités relaxantes : TV, lecture, musique, bain ou douche pas trop chaud Règles d’hygiène veille-sommeil Lumière Température Activité …. Place de la mélatonine ? Effets modestes Forme LP : ASMR V Activité physique Lumière du jour Éviter les ruminations Siestes courtes conseillées, sauf si insomnie Réserver le lit au sommeil  signaux Régularité des horaires Gérer son stress

Insomnie chronique de l’enfant Cause environnementale 70% Mode de vie Conditionnement anormal à l’endormissement Insuffisance de limites Syndrome de prise alimentaire nocturne Mauvaise organisation des siestes… Causes organiques Handicap physique / psychique Comportemental +++ Apprentissage Progressif Renforcement Positif Mélatonine > 2 ans Comorbidités Forme LP / RTU

Pour la pratique, on retiendra Approches comportementales Effet de la lumière et des donneurs de temps MELATONINE Effet chronobiotique dès faibles doses (0,5 mg) Effet soporifique en augmentant la posologie Efficacité plus rapide (30 min) Risque de somnolence au-delà de 5 mg Syndrome de retard de phase Faible dose 6h avant endormissement (4h avant DLMO), 1 à 5 mg Avance de phase et travail posté Pas d’indication Syndrome non-24h/hypernycthéméral dès faibles doses Agonistes des récepteurs de la mélatonine Jet-lag : 0,5 à 5 mg Insomnie adulte Plutôt si SRPS associé ou si modérée Circadin LP® : ASMR type V Insomnie enfant Contexte de handicap (RTU Circadin LP®)