Dr KHELIFI Anti-inflammatoires

Anti-inflammatoires Stéroïdiens AINS AIS Mdt symptomatiques agissant sur la physiopathologie de l’inflammation, non pas sur l’étiologie,permettent de prévenir et contenir les manifestations inflammatoires Non stéroïdiens AINS Stéroïdiens AIS

Anti-inflammatoires non stéroïdiens

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Classe thérapeutique très utilisée Antipyrétique Antalgique Antiagrégante Anti- inflammatoire 30 millions de personnes / jour

L’inflammation C’est un processus physiologique transitoire en réponse à une agression tissulaire Corps étrangers Microorganismes (Bactéries, Virus, Parasites, champignons Déclenchée par Inducteurs endogènes (Ag - Ac) Lésions tissulaires (Chimique, Physique)

L’inflammation L’inflammation associe: « rougeur, chaleur, douleur et oedème » Dans quelques situations et maladies, la réponse inflammatoire peut être exagérée et prolongée  Arthrite rhumatoïde  Allergies  Asthme  Athérosclérose

Enzyme possédant principalement deux isoformes La cyclo-oxygénase: Enzyme possédant principalement deux isoformes COX 1 COX2 consécutive inductible Synthèse de prostaglandines exerçants des fonctions physiologiques Synthèse de prostaglandines de l’inflammation

Définition des AINS Les AINS sont des médicaments symptomatiques capables de s’opposer au processus inflammatoire, quelle qu’en soit la cause :mécanique, chimique, infectieuse et immunologique. Les AINS appartiennent à plusieurs familles chimiques et Ils se caractérisent par l’absence d’une structure chimique stéroïdienne.

III/ Mécanisme d’action des AINS

III/ Mécanisme d’action des AINS AINS = Inhibiteurs des COX Aspirine = Irréversible Liaison covalente Autres AINS = Réversible Inhibition compétitive

Cibles Effet des prostaglandines Effet des AINS SNC élève le seuil auquel les régulations hypothermisantes se déclenchent Antipyrétique Douleur + Antalgique Plaquettes (Cox 1 seule) Via thromboxane proagrégant Antiaggrégant Estomac inhibition sécrétion acide + augmentation de la sécrétion de mucus Ulcérigène Rein régulation du flux sanguin rénal en cas d'hypovolémie ; Vasodilatation dans le rein défaillant Diminution du flux sanguin rénal ; Insuffisance rénale Bronches Dilatation Bronchoconstriction Inflammation Douleur, rougeur, chaleur Anti inflammatoire Utérus Contraction Retarde/↓ les contractions douloureuses des règles ou de l’accouchement Canal artériel (CA) CA reste ouvert Fermeture in utero du CA

Classification des AINS

Classification chimique: GROUPE EXEMPLE Dérivés salicylés Acide acétyl salicylique (ASPIRINE*) Acides arylcarboxiliques Dérivés de l’acide phényl acétique: Diclofénac VOLTARENE* Dérivés de l’acide phényl propionique: Naproxène APRANAX*, Ibuprofène, kétoprofène Dérivés indoliques Indométacine INDOCID* Dérivés oxicams Piroxicam FELDENE* Dérivés fénamates Acide niflumique NIFLURIL* Pyrazolés Phénylbutazone BUTAZOLIDINE* Autres Inhibiteurs sélectifs de la COX2: célécoxib CELEBREX*

Classifications selon le risque lié à leur utilisation: Liste I : -Risques les plus importants -indications limitées Phénylbutazone - indométacine - les oxicams Liste II :Risques acceptables Dérivés aryl-carboxyliques et la plupart des fénamates Hors liste : Risque suffisamment limité et contrôlable Salicylés

Classifications selon leur sélectivité

Classifications selon leur demi-vie -1/2 vie plasmatique courte: < 10 heures Ibuprofène, kétoprofène, diclofénac, acide niflumique, indométacine -1/2 vie plasmatique intermédiaire: 10 a 18 heures naproxène, sulindac -1/2 vie plasmatique longue: > 24 heures phénylbutazone, oxicams

Pharmacocinétique

Forte liaison PP ( >90 %) : albumine +++ Vd faible ( 0.1 -0.2 l/kg) Acides faibles lipophiles Digestive bonne et rapide Cmax ( 1-2 h) IM : 30 – 180 min Absorption Forte liaison PP ( >90 %) : albumine +++ Vd faible ( 0.1 -0.2 l/kg) Diffusion : liq synovial, barrière placentaire, BHE, lait maternel Distribution Hépatique : oxydation + glucuroconjugaison en mtes inactifs sauf Phénylbutazone , sulindac (pro mdt) = mtes actfs Métabolisme Rénale +++ Biliaire (CEH) : indométacine, diclofénac, piroxicam Élimination

Indication

Prévention des accidents ischémiques affections douloureuses Ibuprofène , kétoprofène, Naproxène, acide méfénamique migraines , lombalgies, myalgies, dentaires, ORL, douleurs post opératoires, post-traumatiques affections fébriles et dysménorrhées aspirine, Ibuprofène (200mg), kétoprofene, Naproxène , acide méfénamique Prévention des accidents ischémiques Aspirine +++, flurbiprofène à faible dose Angor , IDM, AVC ischémique

-Affection rhumatismale de Courte durée Rhumatologie -Affection rhumatismale de Courte durée Poussées aigues de rhumatisme Arthroses Tendinites Arthrite microcristalline ( goutte -Rhuamatismes inflammatoires chronique : polyarthrites rhumatoïdes (indométacine ) Spondylarthrite ankylosante (phenylbutazone)

Cas de l’aspirine Aspirine 100 mg : anti-agrégante plaquettaire 1 g : antalgique , antipyrétique 4-5 g : anti-inflammatoire

Effets indésirables

Effets digestifs dyspepsie , nausées, vomissements Erosions gastro-intestinales Ulcères Piroxicam +++, kétoprofene, Naproxène, diclofénac Ibuprofène : moins agressif Analogue de la PGE1 : misoprostol Inhibiteur de la pompe à proton : oméprazole

Effets Cardiovasculaires Effets rénaux Insuffisance rénale fonctionnelle Hypertension / rétention hydrosodée Hyperkaliémie Effets Cardiovasculaires HTA , insuffisance cardiaque COXIBs : accidents ischémiques : IDM et AVC Retrait Rofécoxib ( VIOXX*) 2004

Effets Neuropsychiques Effets hématologique Risque hémorragique: (aspirine +++) Agranylocytose , aplasie médullaire : phenylbutazone Effets Neuropsychiques Vertige ,trouble visuel , trouble de la vigilance : Indométacine +++ Effets hépatique Sd de Reye : enfant ictère grave, encéphalopathies (Aspirine) Effets immuno-allergique Choc anaphylactique , éruption cutanée Toxidermies bulleuses mortelles ( Sd Lyell, Stevens-Johnson (phénylbutazone)

Contre-indications des AINS

Contre-indications des AINS Tous les AINS sont contre-indiqués en particulier en cas de : - ulcère gastro-duodénal évolutif, - insuffisance hépatocellulaire sévère, - antécédents de saignement ou de perforation digestifs survenus sous AINS, - insuffisance cardiaque sévère, insuffisance rénale sévère, Grossesse (début et fin)

contre-indications spécifiques en raison de leur profil de risque particulier : Les coxibs et le diclofénac sont contre-indiqués en cas de : - cardiopathie ischémique avérée, - artériopathie périphérique, antécédent d’accident vasculaire cérébral d'allergie aux sulfamides(coxibs)

AINS et grossesse Tous les AINS sont Contre-indiqués: 1er trimestre : risque tératogène 3ème trimestre hypertension artérielle pulmonaire , insuffisance rénale fermeture prématurée du canal artériel Augmentation de la durée de la gestation Coxibs sont contre-indiqués pendant TOUTE la grossesse

Interactions médicamenteuses - Les AINS peuvent potentialiser l’action d’autres médicaments tel : anticoagulants oraux, sulfamides antidiabétiques (forte liaison aux protéines plasmatiques) - Certains AINS (pyrazolés +++) ont une action inductrice des enzymes hépatiques antagonisant ainsi l’action d’autres médicaments(digitoxine, phénobarbital). - Il faut éviter l’association de 2 AINS car les effets secondaires s’additionnent.

Anti-inflammatoires stéroïdiens

Introduction -Couramment appelés « corticoïdes », sont des dérivés semi synthétiques des hormones corticosurrénaliennes et, plus exactement, des glucocorticoïdes (cortisol, cortisone). -Ce sont des anti-inflammatoires et des immunodépresseurs tout en conservant des propriétés hormonales résiduelles.

Rappels physiologiques Stéroïdes Androgènes Glucocorticoïdes cortisol Métabolisme glucidique et protéique Minéralcorticoïdes Aldostérone Métabolisme hydrominéral corticoïdes minéralcorticoïdes glucocorticoïdes

Rappels physiologiques Axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien : Minuit cortisol [ ]max le matin vers 8h Rythme nycthéméral Fig01 : axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalie

Glucocorticoïdes

Glucocorticoïdes naturels Classification Glucocorticoïdes de synthèse Glucocorticoïdes naturels Prednisone: Cortancyl® Prednisolone :Solupred ® Méthylprédnisolone:Medrol ® Triamcinolone: Kenacort ® Dexaméthasone:Dectancyl ® Bétaméthasone: Celestene ® Cortisol: hydrocortisone ® cortisone : cortisone ®

pharmacocinétique Absorption Distribution Métabolisme Élimination Rapide par voie per os Partie haute du jéjunum * Forte liaison aux PP (transcortine et albumine) Hépatique en composés inactifs Essentiellement rénale

Mécanisme d’action Lipocortine IL10 IL1 IL6 TNF

Propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes Action anti-inflammatoire Effet immunosuppresseur  Action sur le SNC Action sur le système cardio-vasculaire Action sur le tube digestif Actions métaboliques Action sur l’équilibre hydro-électrolytique Action endocrinienne

Propriétés pharmacologiques des glucocorticoïdes Action sur le tube digestif: Effet immunosuppresseur: Action anti-inflammatoire Action sur l’équilibre hydro-électrolytique: Actions métaboliques Action sur le système cardio-vasculaire: Action sur le SNC: Action endocrinienne: Les corticoïdes s’opposent à la multiplication lymphocytaire. On obtient une diminution de la production des anti-corps. diminution de la production de cytokines (notamment IL1, IL6, TNFα). diminution de la production de complément ; Rétrocontrôle de l’axe hypophysosurrénalien: inhibition de la sécrétion de l’ACTH ce qui donne à long terme une atrophie surrénalienne. diminution de la sécrétion de l’hormone de croissance. Effet analgésique. Troubles psychique: insomnie, agitation, euphorie. Rétention hydro sodique d’où la formation d’œdème. Excrétion accrue de potassium: hypokaliémie Excrétion du calcium. Diminution des prostglandinesE1 et E2 stimulants la production de mucus et Diminution de la protection de la muqueuse. Inhibition de la dilatation et de la perméabilité capillaire une régression de l’œdème Diminution de chimiotactisme et de l’adhésion des macrophages et des granulocytes à l’endothélium capillaire lésé arrêt de libération des enzymes protéolytiques. Inhibition de la phospholipase A2 et donc la synthèse des prostaglandines Inhibition de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse du collagène Hypertension artérielle par: Rétention de sodium et d’eau Vasoconstriction artériolaire et veineuse. Glucidique Lipidique Protéique augmentation de lipidémie: Augmentation de la biosynthèse des acides gras ainsi que l’élévation de l’absorption intestinale des lipides Redistribution des graisses   augmentation du catabolisme protidique se traduisant Par : une fonte musculaire. Une diminution de la trame protidique osseuse( ostéoporose) Hyperglycémie: Néoglucogenèse Diminution de la consommation périphérique.

indications Allergologie Oncologie Dermatologie Pneumologie Non substitutives Allergologie Oncologie Dermatologie substitutives Non substitutives Pneumologie Rhumatologie NEPHROLOGIE Insuffisance surrénalienne

EFFETS indésirables ET PRECAUTIONS D’EMPLOI rétention hydrosodée,HTA et IC congestive, hypokaliémie Trouble de métabolisme des glucides Fonte protidique, atrophie musculaire, ostéoporose, Trouble de métabolisme des lipides( obésité) Phénomène de rebond:arrêt brutal après un traitement de longue durée Hémorragies digestives ,Ulcères gastroduodénaux Glaucome et cataracte Troubles neuropsychiques Régime sans sel, surveillance du poids et de la PA. Surveillance particulière en cas d’antécédent d’HTA. Apport de sels de potassium par voie orale, surveillance de la kaliémie Surveillance de la glycémie des sujets prédisposés au diabète.* Surveillance accrue des diabétiques. Insulinothérapie si nécessaire Ajustement des posologies des antidiabétiques. Régime riche en protides et en calcium. Supplémentation en calcium per os et vitamine D. Surveillance particulière en cas d’antécédent d’ostéoporose. Arrêt progressif du traitement. En cas d’antécédent ulcéreux et avant une corticothérapie, réaliser une fibroscopie de la muqueuse gastroduodénale. En cas d’antécédents ulcéreux, adjoindre à la corticothérapie un traitement antiulcéreux

Contre-indications États infectieux Viroses en évolution (HSV, VZV) Non contrôlés Viroses en évolution (HSV, VZV) États psychotiques Ulcère gastroduodénal Vaccins vivants Hypersensibilité à l’un des constituants

Grossesse et allaitement Les corticoïdes peuvent être utilisés chez la femme enceinte et allaitante, quelles que soient leurs voies d’administration, leurs posologies, la durée du traitement et le terme de la grossesse. Le risque d’IS néonatale après corticothérapie massive peut justifier un bilan surrénalien néonatale

Interactions Diminution des effets des glucostéroides : - Absorption par les topiques et autres pansement gastro- intestinaux - Inducteurs enzymatiques Majoration des effets des glucocorticoïdes : - addition de médicaments hypokaliémiants ; - Majoration du risque de torsades en pointes, accentuation de la sensibilité digitaliques. - Addition de risques digestifs avec les AINS