ANOMALIE de L’HEMOSTASE à RISQUE THROMBOTIQUE et GROSSESSE E.Verdy, G. Gerotziafas, Hôpital Tenon, Paris Décembre 2006

Migration : EP Sd post-phlébitique Généralités sur les thromboses veineuses (TV) Thrombose Veineuse Triade de Virchow Stase sanguine Hypercoagulabilité Lésion pariétale Migration : EP 2 risques majeurs Sd post-phlébitique Facteurs favorisant la survenue de TV Augmente avec l’âge : 1TVP /100 000 personnes à 20 ans, 1/100 à 70 ans Risques liés au patient : Obésité, Insuffisance veineuse, Grossesse, Post-partum, Thrombophilie génétique ou acquise…... Risques liés à une situation méd. ou chir. : K, Sd des APL, Oestrogènes , Immobilisation, Chirurgie Ortho +++, césarienne ……….

LESION VASCULAIRE CAILLOT ARRET du SAIGNEMENT Vx, Plaquettes, Willebrand, Fibrinogène Thrombus Plaquettaire Fibrine Hémostase Primaire Coagulation Plasmatique Fibrinolyse Hémostase Primaire Coagulation Plasmatique Hémostase Primaire Coagulation Plasmatique Coagulation Plasmatique Coagulation Plasmatique Hémostase Primaire Hémostase Primaire Fibrinolyse Fibrinolyse Fibrinolyse Fibrinolyse Voie endogène Voie exogène Voie endogène Voie exogène Voie endogène Voie exogène Fibrine Fibrine CAILLOT ARRET du SAIGNEMENT et REPERMEABILISATION DU VAISSEAU

ACT Coagulation plasmatique EQUILIBRE Baisse des Activateurs ARRET du SAIGNEMENT et REPERMEABILISATION DU VAISSEAU LIMITER LE PROCESSUS A LA ZONE LESEE ACT INH Coagulation plasmatique EQUILIBRE Baisse des Activateurs HEMORRAGIE Baisse des Inhibiteurs THROMBOSE

VIIa IXa VIIIa Xa Va II IIa REGULATION DE LA COAGULATION Facteurs phase contact activés PK. HHPM XII. XI Ca++ Facteur Tissulaire VIIa IXa TFPI Ca++ PL AT VIIIa Xa PC-PS PL Ca Ca++ PL Va II IIa TFPI Fibrinogène Fibrine Soluble PC-PS PL Ca Ca++ Protéine C et S XIIIa AT Antithrombine Fibrine Insoluble

Modifications des INHIBITEURS de coagulation au cours de la GROSSESSE normale. Equilibre hémostatique précaire Baisse de l’activité de la protéine S. PS totale et libre s’abaisse au 2ème trimestre d’environ 50% chez 2/3 des femmes enceintes (grossesse normale) Les autres inhibiteurs sont peu modifiés. Possible résistance acquise à la protéine C activée fonction du test utilisé. Diminution du pouvoir fibrinolytique du plasma (PAI1 - PAI2 d’origine placentaire). TFPI2 peut être synthétisé par le placenta. ETAT PROTHROMBOTIQUE

Diminution des inhibiteurs de la coagulation Anomalies congénitales de l’hémostase, responsables de maladie thrombo embolique familiale Diminution des inhibiteurs de la coagulation Déficit en Antithrombine (1965), protéine C (1980), protéine S (1980) Diminution de l’inactivation d’un facteur de coagulation Facteur V Leiden (1994) responsable de la RPCa ( 1993). Augmentation de facteurs de coagulation Facteur II Leiden (1996). Facteur VIII >150% (anomalie génétique non identifiée)…... Autres : Plasminogène, Facteur XII, dysfibrinogène…. Excepté XII et Dysfibrinogène Pas de test global pour le risque thrombotique Ces anomalies ne peuvent être détectées sur un bilan standard d’hémostase.

Prévalence dans la population générale. Pourcentage dans une population ayant thrombosé. Population ayant thrombosé Risque Prévalence Déficit hétérozygote AT 0.02 % 1 % Déficit hétero PC 2 % 0.2 % Déficit hétéro PS ? 2 % FV Leiden Hétéro 5 %(Cauca) 0 %(Afriq) 25 % FII Leiden Hétéro 2 % 5 % Augmentation F VIII 10 % 16 % Maladie thrombo embolique veineuse est une maladie multigénique et multifactorielle. Le plus souvent, facteurs de risque associés pour « basculer » vers la thrombose.

- - - + - + + + Maladie mutigénique et multifactorielle Ex : Facteur V Leiden, contraception oestroprogestative et risque absolu de TVP Nbre TVP pour 100 000 femmes /an Augmentation du risque FVL CO - - 8 - + 30 4 - + 57 7 + + 35 285

Potentiel thrombotique Maladie mutigénique et multifactorielle Potentiel thrombotique Potentiel thrombotique total Immobilisation Seuil thrombotique CO F V Leiden Hétéro (Risque x 7) Femme 30 ans 50 ans Age

Déficit en antithrombine (cofacteur de l’héparine) Le déficit en inhibiteur le plus « thrombosant » actuellement reconnu. AT inhibe les sérines protéases Xa, IIa…… Transmission autosomale dominante. Déficit quantitatif ou qualitatif (Reactive Site ou Heparin Binding Site…..) Plus de 100 mutations sont décrites. Accidents thrombo emboliques veineux survenant chez le sujet jeune avant 40 ans. Déficit en protéine C Protéine C inactive les facteurs V et VIII avec son cofacteur Protéine S. Synthétisée par le foie en présence de Vitamine K. Transmission autosomale dominante. Déficit quantitatif ou qualitatif. Plus de 200 mutations sont décrites. Accidents thrombo emboliques veineux.

<=> = = = QUANTITE ANTIGENICITE QUALITE ACTIVITE MOLECULE NORMALE : les 2 sont proportionnelles Antigénicité diminuée Activité diminuée = DEFICIT QUANTITATIF: Synthèse diminuée d’une protéine normale Quantité normale ou diminuée Activité diminuée DEFICIT QUALITATIF: Synthèse normale ou diminuée d’une protéine anormale

Déficit en protéine S. Synthétisée par le foie en présence de Vitamine K. Cofacteur de la protéine C. Existe sous 2 formes : une forme libre (40%) qui est la forme active et une forme liée à la C4BP (60%) de la protéine S totale. Transmission autosomale dominante. Déficit quantitatif ou qualitatif. Accidents thrombo emboliques veineux. Résistance à la protéine C activée Mutation du facteur V au niveau d’un site d’inactivation par la protéine C ………. Facteur V incomplètement inactivé. Dans plus de 95% des cas, cette anomalie est liée à une mutation en position 506 sur la chaîne lourde du gène codant pour le facteur V (2 autres sites en position 306 et 679) : mutation V Leiden. Prévalence dans la population générale variable suivant l’ethnie (Caucase ± 5%, Afrique 0%…..). Accidents thrombo emboliques veineux (souvent autre facteur de risque associé)

Mécanisme d’action de la protéine C VIIIa VIIIi Va Vi Coagulation Thrombine Protéolyse Protéine C PCa PS Ca++ PL Thrombine GP : Thrombo moduline Cellule Endothéliale

En cas de mutation du facteur V Leiden Va Leiden V Leiden mal inactivé VIIIa VIIIi Coagulation Protéine C Thrombine PCa PS Ca++ PL Thrombine GP : Thrombo moduline Cellule Endothéliale

Mutation G 20210 A sur le gène de la prothrombine . Induit une augmentation de l’activité de la prothrombine > 120% mais l’approche phénotypique n’est pas possible. Etude systématique du gène (consentement du patient obligatoire pour la réalisation et contrôle si anomalie) Augmentation du facteur VIII Augmentation du facteur VIII > 150% sur plusieurs examens successifs en raison de la grande variabilité du taux de facteur VIII (infection, grossesse, oestro progestatif……) L’anomalie génétique n’est pas identifiée. Augmentation du facteur XI, IX…. Pour toute anomalie congénitale potentielle retrouvée et contrôlée, un certificat doit être remis au patient.

Syndrome des Anti phospholipides primaire ou secondaire. Anomalies acquises de l’hémostase responsables de maladie thrombo embolique Syndrome des Anti phospholipides primaire ou secondaire. Hyperhomocystéinémie.

2 examens successifs espacés de 12 semaines Syndrome des APL Signes Cliniques Thromboses veineuses et/ou artérielles. Fausses couches spontanées à répétition. …… Signes biologiques Anticoagulant circulant de type antiphospholipidique. Anticardiolipides. 2 examens successifs espacés de 12 semaines

LA LA MODE D’ACTION POTENTIEL DES ACC LA FIBRINE FIBRINE IIa IIa IX X AnnexineV protège l’endothélium Xa- Va IXa- VIIIa Xa- Va Avec Annexine V + ACC LA Sans Annexine V Avec Annexine V Bi-couche de phospholipides

de l ’agrégation plaquettaire MODE D’ACTION POTENTIEL DES ACC LA Inhibition de l ’agrégation plaquettaire Inhibition Va, VIIIa Inhibition IIa, Xa PCa PGI2 LA PC PS tPA AT LA LA TM IIa HS

Thromboses veineuses (MTE) et grossesse Fréquence En l’absence d’antécédents thrombotiques manifestations cliniques : 0.5 à 3 o/oo infra clinique : 3% (Fibrinogène*) Avec antécédents thrombotiques personnels Récurrence : environ 10 % à moduler en fonction des FDR permanents ou transitoires (ATCD familiaux) Fréquence relativement faible EP est une des principales causes de mortalité maternelle (11% sur une série de 2500 décès maternels)

Thromboses veineuses (MTE) et grossesse Terme de survenue La MTE peut survenir à n’importe quel trimestre de la grossesse (TVP>EP) et dans la période du post partum (EP>TVP) (moindre immobilisation et meilleure prévention) Ginsberg et coll (1992) : 25% 1er trimestre 50% 2ème trimestre 25% 3ème trimestre Localisation Thromboses veineuses proximales gauches le + souvent (75%) pendant la grossesse alors que l’EP, thromboses veineuses superficielles et des veines ovariennes sont plus fréquentes en post partum.

Incidence de la thrombophilie constitutionnelle dans la MTE maternelle (chez les apparentées asymptomatiques et selon le type de thrombophilie) Déficit AT Déficit PC Déficit PS V Leiden Hétéro Ante Post Ante Post Ante Post Ante Post De Stefano 1994 12% 25% 2% 10% 0% 14% - - 0% 17% - - 18% 33% 7% 19% Conard 1990 12.5% 14% 32% 22% Hough 1996 Fréquence plus élevée en post partum

Estimation du risque de thromboses veineuses en cours de grossesse chez les patientes porteuses d’un déficit en AT, PC, PS, V ou II Leiden McColl 1997 Sur 72 000 grossesses : étude rétrospective Facteur V Leiden: 1 TVP pour 437 grossesses Protéine C : 1 TVP pour 113 grossesses AT type II : 1 TVP pour 42 grossesses AT type I: 1 TVP pour 3 grossesses Dilley 2000 Facteur V Leiden: Risque de TVP x 20 (autre facteur de risque associé) Facteur II Leiden : Risque de TVP x 10

A l’heure actuelle, la prise en charge des grossesses à risque thrombotique est principalement fonction de 3 facteurs de risque avec établissement d’un SCORE dans certaines équipes (Lindqvist et al 2002) Antécédents personnels de MTEV, en tenant compte de leur gravité, localisations et conditions de survenue (notion de FDR). Thrombophilie génétique ou acquise. Facteurs de risque liés à la grossesse en cours.

Méthodes de prophylaxie Mécaniques : bas de contention Pharmacologiques : HBPM ou HNF : surveillance des plaquettes obligatoire (risque de TIH)!

Conférence de consensus : ANAES 2003 Catégories de risques de MTEV maternelle Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005 Risque Majeur Malades /s anticoagulants au long cours avant la grossesse pour MTEV avec Thrombophilie congénitale ou acquise Déficit en AT type 1 ou 2, Sd APL CAT Echo Doppler des Membres Inférieurs en début de grossesse. Bas de contention. Anticoagulant à dose curative par HBPM dès le 1er trimestre ajustée au Pds et à l’Anti Xa. Poursuite en post partum puis relais AVK

Conférence de consensus : ANAES 2003 Catégories de risques de MTEV maternelle Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005 Risque Elevé Antécédents de MTEV sans FDR retrouvé ou avec thrombophilie biologique autre que sus-cités. Antécédents de MTEV associé à un facteur de risque Mutation homozygote G20210A II ou V Leiden Anomalies composites (ex : II et V hétéro) Antécédents de MTEV lors d’une grossesse ou sous CO. CAT Echo Doppler des Membres Inférieurs en début de grossesse. Bas de contention. Anticoagulant 2ème trimestre (+ si facteur de risque surajouté lié à la grossesse) et le post partum au moins 6 semaines (préventif : Lovenox 40mg). Surveillance de l’activité anti-Xa

Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005 Catégories de risques de MTEV maternelle Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005 Risque Modéré Antécédents de MTEV avec FDR transitoire (excepté CO ou grossesse) Thrombophilie biologique asymptomatique dépistée dans cadre enquête familiale. Césarienne + de 3 facteurs de risque faible : âge>35 ans, Obésité, varices….. CAT Bas de contention. Anticoagulant à dose préventive uniquement dans le post partum au moins 6 semaines (Césarienne 3 semaines)

Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005 Catégories de risques de MTEV maternelle Conférence de consensus : ANAES 2003 modifiée RCP SFAR 2005 Risque Faible Absence de FDR. Présence de moins de 3 facteurs de risque suivants: âge >35 ans, Obésité, varices….. Facteurs obstétricaux : multiparité … Alitement prolongé… CAT Bas de contention. Pas de traitement anticoagulant en pré ou post partum.

Thrombophilie génétique et complications obstétricales Grossesse Normale Etat d’Hypercoagulabilité Augmentation de certains facteurs de coagulation (VIII, I) Baisse de certains inhibiteurs (PS) MFIU et FCS à répétition Dépôts fibrineux et infarctus placentaires. Existe-t-il une exacerbation de l’hypercoagulabilité? Recherche de marqueurs génétiques ou acquis du risque de thrombose.

Thrombophilie génétique et complications obstétricales Preston et coll 1996 1524 grossesses chez des femmes porteuses d’une anomalie génétique prothrombotique : FCS < 28 SA MFIU > 28 SA FCS < 28SA MFIU > 28 SA AT x 1.7 x 5.2 PC x 1.4 x 2.3 PS x 1.2 x 3.3 V Leiden x 0.9 x 2 Anomalies associées x 14 MFIU Risque plus important

Intérêt d’un TRAITEMENT De très nombreuses études ont été entreprises pour rechercher l’incidence de cette association chez les femmes présentant des complications obstétricales sans notion de thrombophilie préalablement reconnu. BUT SCREENING est-il utile? Si, OUI Intérêt d’un TRAITEMENT ANTICOAGULANT

Résultats souvent contradictoires Terme de l’accident mal défini. Groupe étudié trop petit. Population malade - contrôle non appariée par l’ethnie,.... Tous les marqueurs prothrombotiques ne sont pas toujours recherchés. 2 articles récents et surtout 2 méta-analyses répondent probablement à la question qui reste toutefois encore controversée par certains auteurs Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Roqué H et al Thromb Haemost 2004; 91: 290-5 Thrombophilia is common in women with idiopathic pregnancy loss and is associated with late pregnancy wastage. Sarig G et al Fertility Sterility 2002; 77: 342-7.

How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Alfirevic Z et al EJ Obs Gyn 2002; 101: 6-14 Les femmes avec pertes foetales ont plus souvent des marqueurs génétiques du risque de thrombose mais les études publiées sont trop « petites » pour apprécier la « puissance » exacte de cette association. Le dépistage systématique de ces anomalies ne devra être entrepris que lorsque le traitement prophylactique aura démontré son efficacité sur l’évolution favorable de la grossesse.

Idem pour le déficit en protéine S. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Rey E et al Lancet 2003; 361: 901-8 Incluant 31 études de 1992 à 2002 Facteur V Leiden est associé à des pertes fœtales précoces répétées et tardives répétées ou isolée. Mutation G20210A gène II est associé à des pertes fœtales précoces répétées et tardive isolée. Idem pour le déficit en protéine S. Pas d’association avec MTHFR, déficit en AT et PC…….

Thrombophilie génétique et complications obstétricales PRE ECLAMPSIE et HELLP Syndrome Déficit en AT et PC Lindoff et al 1997 Pas d ’association Déficit en PS Dekker et al 1995 25% de déficit Facteur V Leiden Dizon- Townson et al 1996 Grandone et al 1997 Livingston et al 2001 8.9% vs 4.2% 10.5% vs 2.3% Pas d’association Mello et al Hypertension Oct 2005 : Thrombophilia is significantly associated with severe preeclampsia. (FV Leiden exclusivement)

Quand prescrire un bilan thrombo embolique Avant la mise sous oestro progestatif s’il existe des antécédents thrombotiques dans la famille. Avant la mise sous THS s’il existe des antécédents thrombotiques personnels ou familiaux. Antécédents thrombotiques personnels Antécédents de complications obstétricales type : HELLP, PE, RCIU…..MFIU

Quel bilan prescrire? Recherche d’anomalie génétique Anti thrombine Protéine C (sauf sous AVK) Protéine S (sauf en cours de grossesse et patient sous AVK, peut être diminué sous CO) RPCa mutation du facteur V Leiden Mutation du facteur II Leiden Homocystéinémie Recherche d’anomalie acquise (sauf si enquête familiale) ACL, Anti b2 Glycoprotein, Anticoagulant circulant de type LA (Sd des APL)