Phases de Développement des Médicaments Pr Christian FUNCK-BRENTANO Service de Pharmacologie Centre d’Investigations Cliniques Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Paris

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Étapes résumées du développement des médicaments. A.M.M. PHARMACO PRÉ-CLINIQUE PHARMACO CLINIQUE MISE SUR LE MARCHÉ DÉCOUVERTE CONCEPTION CHIMIE IN VITRO MECANISMES TOXICOLOGIE ANIMAL LES PHASES DES ESSAIS (I, II et III) PRESCRIPTION DISTRIBUTION PHASE IV VIGILANCES Arrêt ? Arrêt ? Arrêt ? Retrait ? C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie The « big picture » ©Pharmacomedicale.org C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Temps et coût du développement clinique Phase 3 Preuve statistique de l’innocuité et de l’efficacité Thérapeutique Phase 4 VIE RÉELLE Documentation des effets secondaires (notamment rares) association avec d’autres médicaments, tolérance à long terme, effets additionnels Phase 2 Efficacité du ou des principe(s) actif(s) tolérance et détermination de la dose « optimale » Phase 1 Tolérance Pharmacocinétique ± Pharmacodynamie 6 à 20 M € 50 à 100 M € 100 à 1000 patients 1 à 4 M € 20 à 300 Volontaires (en règle) sains 1000 à 5000 patients 10 000 patients et plus ~ 1 à 2 ans ~ 2 à 4 ans ~ 3 à 6 ans Illimité Les phases I, II et III se chevauchent le + souvent C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie AMM

Études pré-cliniques : Avant de débuter la Phase I Liaison au récepteur [binding] Activité enzymatique [ex : IMAO] Cytochromes Hépatiques [P.450] Cibles Fonctionnelles cellulaires [ex : AMPc] Tissu ou organe isolé [ex : vaisseau, F. Purkinje] Modèles de systèmes ou de malades ex : Modèle MPTP - Parkinson ex : Rats hypertendus Toxicité Animaux knock-out (KO) etc. C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Études de toxicité animale PRÉ-REQUIS: Études de toxicité animale 1. Toxicité Aigüe 1 dose ; mort chez 50 % (DL50) 2 espèces ; 2 voies d ’administration 2. Toxicité Subaigüe 3 doses ; 2 espèces, 6 mois 3. Toxicité chronique 1 à 2 ans 4. Reproduction 5. Cancerogenèse 2 ans ; 2 espèces 6. Mutagenèse Bacteries (Test de Ames) Déterminent les possibilités d’administration en Phase I/II Prédictivité ? C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE I : Objectifs. Tolérance clinique et biologique du médicament chez l’homme. Pharmacodynamie : propriétés pharmacologiques du médicament chez l’homme. Pharmacocinétique : devenir et métabolisme du médicament chez l’homme. En règle – mais pas toujours – chez le sujet « sain » C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

PHASE I : Aspects Méthodologiques Choix des doses initiales : Fondées sur la pré-clinique. 1/600 DL50 ou 1/60 DE50 ou 1/100 DMA Stratégie d’incrément de doses : Dose sans effet    avec effet indésirable. Typiquement blocs 2 Pbo + 6 vérum Doses uniques puis doses répétées  Steady State Essais de Phase I également ciblés sur : Voies métaboliques d’élimination. Interactions médicamenteuses. Relation effet – dose (si effet mesurable) … C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE II : Objectifs (1). Étudier les effets et propriétés pharmacodynamiques – surtout – et pharmacocinétiques : Dans la population présumée être la cible thérapeutique future. Mais sans nécessairement chercher à démontrer un effet thérapeutique à ce stade (d’ailleurs impossible) Recherche des gammes de doses associées à des effets souhaités et non souhaités. Relations effet-doses Relations doses-concentrations désirables indésirables C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE II : Objectifs (2). Étudier la tolérance chez des patients : Clinique. Biologique. Étudier les effets de la pathologie sur : Cinétique. Tolérance. Plus généralement  analyser les sources de variabilité de la réponse et de la cinétique du produit testé dans la population cible. Éventuellement terminer de mettre au point la forme galénique finale qui sera testée en phase III. C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Ou log [Dose] ou % de « Répondeurs » log ©Pharmacomedicale.org C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Explorer la gamme des doses associées à la réponse souhaitée. D’après Ross EM et Gilman AG. in Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 7th edition, 1985, Pages 35-48. Macmillan Publishing Company. C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

La question clé de l’objectif et de l’hypothèse principale. (général) Groupe « Traitement » Étudié Témoin Tirage au sort Comparaison Amplitude de la différence que l’on choisit de mettre en évidence, risques α et β. Hypothèse Principale Testée (chiffrée) Calcul d’effectif (Nombre de volontaires) Critère de Jugement Principal Quantification [Fréquence (%) ou Variabilité (ET)] du critère de jugement principal dans le groupe témoin C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Phase II Démontrer que MED Fait baisser la Pression Artérielle Hypertendus Recevant MED MED fait baisser la PAD des hypertendus de 6 mmHg de plus que PLACEBO Différence choisie Pour être mise en évidence = 6 mmHg Répartis Par Tirage au sort Hypertendus Recevant PLACEBO Nombre de volontaires à inclure = 45 sujets par groupe Pour α=5% et β=20% Critère de Jugement Principal PADiastolique Ecart Type de la PAD dans le groupe PLACEBO = 10 mmHg C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Phase III Démontrer que MED améliore la survie des hypertendus Recevant MED MED diminue de 25 % l’incidence des décès par rapport au traitement de RÉFÉRENCE Différence choisie = MED réduit le risque de décès de 25 % par rapport à RÉFÉRENCE Répartis Par Tirage au sort Hypertendus Recevant RÉFÉRENCE Nombre de volontaires à inclure = 4250 sujets par groupe Pour α=5% et β=10% Critère de Jugement Principal MORTALITÉ TOTALE % de décès à 5 ans dans le groupe RÉFÉRENCE = 2 % C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie PHASE III : Objectifs. Démontrer l’intérêt thérapeutique : Démonstration d’un effet statistiquement significatif sur une ou plusieurs indications revendiquées. Soit meilleur que le placebo ou l’existant. Soit au moins pas inférieur à l’existant. Avec un profil de tolérance « favorable » Étudier les effets thérapeutiques et/ou la tolérance dans des groupes particuliers : Groupes « à risque » (sujet âgé, I. Rénale, I. Hépatique, …) Indications particulières (enfants, femme enceinte, …) C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

PHASE III : Aspects Méthodologiques. Choix de l’objectif et des critères de jugement (objectif et critère principal +++) Choix des patients : cible thérapeutique Choix des traitements comparateurs : (faux) problème du placebo. Durée du traitement (assez longue) Choix du type protocole : En règle générale essais contrôlés randomisés. Mais autres plans expérimentaux possibles dans des situations particulières (maladies rares). C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Terminologie Rétrospectif : données recueillies en arrière dans le temps Prospectif : données recueillies en avant dans le temps Cas-Témoin : Personnes AVEC comparées aux personnes SANS Cohorte : Personnes AVEC et SANS sont suivies un certain temps Étude cross-sectionnelle : Photo instantanée Prévalence : le nombre de cas à un moment donné dans une population donnée Incidence : le nombre de NOUVEAUX CAS observés dans une population donnée pendant une durée de suivi définie Insu / Aveugle (ouvert) : Simple – double Cross-Over Groupes Parallèles A A   B B   A  B  C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Essais Cliniques : les grands principes réglementaires Protocole ÉCRIT Investigateur (MD) Promoteur Assurance Finances (hors SS) Monitoring Comité de Protection des Personnes. Bonnes Pratiques (ICH-E6) http://www.ich.org/ Info – Consentement Ministère Direction Hospitalière Audits et Sanctions Personnes protégées : Prisonniers Femmes enceintes Mineurs Textes officiels : Directive EU2001/20/CE  loi du 9 Août 2004 (JO 11/08) Code de la Santé Publique Nouvelle Partie Législative (Livre 1 – Titre 2 et 3) Nouvelle Partie Réglementaire (Livre 1 – Titre 2 et 3) Décret n° 2006-477 du 26 avril 2006 J.O n° 99 du 27 avril 2006 page 6332 http://www.recherche-biomedicale.sante.gouv.fr/ http://afssaps.sante.fr/htm/5/essclin/ind-essais-cliniques-med.htm C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Et l’A.M.M. vint ! Suivie de la Transparence Suivie de la Fixation du Prix … et le médicament arrive dans les pharmacies … sous la surveillance de la Commission de la Publicité. Bonheur Gloire Argent … MAIS !!! C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie Qu’elle est la Population Traitée dans la réalité ? Maladie Cible Essais Cliniques Randomisés Efficacité C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie

Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie D’où la nécessité … Des études-enquêtes-essais post-AMM (phases IV). Effectifs étudiés en pré-AMM trop petits : Pour détecter les effets indésirables « rares » Pour parfaitement cibler la population à traiter Tenter de faire contrepoids aux « forces de vente » Du système des Pharmacovigilances : Réseau Public ET Laboratoire propriétaire. Participation essentielle des praticiens (déclarations). Les laboratoires étant tenus de gérer une base de données mondiale des effets adverses de leurs produits (interrogeable sur demande par les praticiens). C. Funck-Brentano Faculté de Médecine Pierre et Marie Curie