Morphine et Morphiniques Attention: en raison de mon retard au début du cours-indépendant de ma volonté-, la partie sur les agonistes-antagonistes (dia 32-38) n’a pas été abordée. Elle ne fera l’objet d’aucune question cette année. Morphine et Morphiniques Beny Charbit Chef de Clinique Service de Pharmacologie

Plan du cours Généralités Mécanismes d’action des opiacés Morphine Agonistes partiels Agonistes-antagonistes Antagoniste Morphine DCEM 1

Généralités Analgésiques centraux dits « opioïdes » dérivés de l’opium trouvés dans le pavot naturels ou synthétiques Effets indésirables importants A réserver pour douleurs importantes ou en cas d’échec d’autres antalgiques Morphine DCEM 1

Mécanismes d’action opioïdes endogènes « endomorphine » : enképhalines, endorphines, dynorphines. Peptides neurotransmetteurs ou neuromodulateurs Les morphiniques sont des analogues de ces peptides endogènes Morphine DCEM 1

Récepteurs aux opioïdes 3 grandes classes de récepteurs µ (mu) κ (kappa) δ (delta) Dans le système nerveux central Corne postérieure de la moelle Régions sous corticales Tronc cérébral Morphine DCEM 1

Classification Agonistes complets : Agoniste partiel : Se fixant sur les 3 types de récepteurs Agoniste partiel : Effet maximal moins important que pour l’agoniste complet Agoniste-antagoniste: Agoniste pour 1 type & antagoniste pour 1 autre Antagoniste complet Morphine DCEM 1

Morphine mécanismes d’action effets indésirables

Action analgésique Molécule de référence Élève le seuil de perception de la douleur Modifie la « prise de conscience de la douleur » nombreuses structures centrales Au niveau spinal: action inhibitrice directe sur messages nociceptifs « entrants » Au niveau du tronc cérébral : renforcement des contrôles inhibiteurs descendants Morphine DCEM 1

Autres effets SNC Euphorie, sédation, sommeil… Action émétique : stimulation directe de la « zone gâchette » du 4ème ventricule Myosis +++ (toxicomane) Morphine DCEM 1

Effets respiratoires Dépression des centres respiratoires: Diminution de la réponse des centres respiratoires à l’augmentation de pCO2 Overdose = arrêt respiratoire Signe clinique = BRADYPNEE, apnée Dépression des centres de la toux (risque d’encombrement) Morphine DCEM 1

Effets digestifs Augmente le tonus des fibres musculaires lisses viscérales : spasmogène Dépression du péristaltisme intestinal Augmentation tonus du sphincter anal et dépression du réflexe d’expulsion  Constipation +++ Spasme des voies biliaires et sphincter d’oddi. Morphine DCEM 1

Effets périphériques Histamino-libération : Bronchoconstriction vasodilatation (hypotension) prurit Bronchoconstriction Spasme vésical (risque de globe vésical) Augmentation sécrétion ADH (antidiurétique) Morphine DCEM 1

Morphine: Pharmacocinétique

Résorption voie orale: Voie sous-cutanée: effet de premier passage hépatique important (destruction du médicament très variable) Biodisponibilité: 30 à 50 % de la dose ingérée Voie orale en relais voie injectable : dose x2 ou X3 la dose utile peut varier (+++) rechercher la dose utile en montant progressivement, Voie sous-cutanée: Passage vasculaire variable, « court-circuite » le foie Morphine DCEM 1

Métabolisme Métabolisme hépatique Excrétion urinaire des métabolites Demi-vie: ≈ 2 heures morphine-6-glucuronide= Métabolite actif Élimination du métabolite diminuée si insuffisance rénale : risque toxicité+++ Morphine DCEM 1

Morphine: utilisation

Indications Traitement de la douleur Douleurs aigues : chirurgie, infarctus du myocarde, geste douloureux… Douleurs chroniques : cancers 3ème palier de l’OMS, après échec des antalgiques périphériques purs du 1er palier (paracétamol) et les associations paracétamol opiacé faible (2eme palier) Parfois utilisée d’emblée. Morphine DCEM 1

Règles d’utilisation Adapter les doses en fonction de l’efficacité, et de la tolérance, évaluer fréquemment Choisir la forme à la cinétique d’action la plus adaptée à l’évolution dans le temps de la douleur Morphine DCEM 1

Formes disponibles Morphine injectable sous-cutanée : Intraveineuse : délai ≈ 30 minutes En systématique toutes les 4-6 heures (post-opératoire) Intraveineuse : délai ≈ 7 minutes En perfusion continue En PCA « patient controled analgesia » En bolus « titration » Intrathécale, péridurale… Morphine DCEM 1

PCA Bolus intraveineux de morphine Déclenchés par le patient Sécurité : dose max Permet un contrôle par le patient et une sécurité d’emploi Morphine DCEM 1

Titration Morphinique Bolus IV de morphine administrés par soignant Répété jusqu’à disparition douleur Sous surveillance « médicale » Efficacité ++ pour soulagement rapide Utilité en salle de réveil, SAMU… Morphine DCEM 1

Formes disponibles Morphine à libération rapide: MORPHINE buvable, SÉVRÉDOL, ACTISKÉNAN Morphine à libération prolongée: MOSCONTIN, SKÉNAN LP, KAPANOL LP Morphine DCEM 1

Règles de prescription QS Ordonnances sécurisées Morphine parentérale : 7 jours max Morphine orale : 14 jours. Morphine LP : 28 jours Morphine DCEM 1

Contre-indications efficacité avec analgésique non toxicomanogène Insuffisance respiratoire. Insuffisance hépatique et rénale majeure. Syndrome abdominal non diagnostiqué Sujets intolérants (nausées, vomissements malgré prévention adaptée) Femme enceinte ou allaitante, (sauf nécessité). Hypertension intra-crânienne Hypersensibilité à la morphine. Morphine DCEM 1

Tolérance & Dépendance Dépendance psychique Dépendance physique Tolérance (accoutumance) : nécessite d’augmenter les doses Syndrome de sevrage à l’arrêt du traitement. Morphine DCEM 1

Règles d’utilisation préventif plutôt que curatif. ne pas se laisser obnubiler par la crainte de tolérance et de dépendance chez un malade qui souffre, chercher, progressivement la posologie individuelle antalgique, la douleur est très variable d’un sujet à l’autre. Morphine DCEM 1

Règles d’utilisation Surveiller l’apparition d’une dépression respiratoire (mesurer fréquence respiratoire, pupilles) prévenir ou surveiller les effets constipants, émétisants Chez le sujet âgé, diminuer la posologie initiale. Morphine DCEM 1

Exemple: douleur chronique Morphine orale à action prolongée ex : MOSCONTIN posologie de départ habituelle 60 mg/j (30 mg x 2/j) Adaptation posologique quotidienne +++ Augmenter les doses de 50% si pallier précédent insuffisant. Pas de dose maximale tant que effets IIaires contrôlés.  Maintenir les autres antalgiques sauf agoniste-antagoniste (ex temgesic, nubain) Prévoir systématiquement un Laxatif Recherche effets indésirables Morphine DCEM 1

Agonistes morphiniques

Agonistes purs-puissants Péthidine (DOLOSAL) Administré en IM au cours du travail Pentazocine (FORTAL) Morphine DCEM 1

Agonistes purs-puissants Fentanyl Utilisé en anesthésie, bcp plus puissant que la morphine, efficacité plus rapide. Dispositif trans-dermique : DUROGESIC Morphine DCEM 1

Agonistes purs –peu puissants CODÉINE méthyl-morphine 1/10ème de la dose est transformée en morphine dans l’organisme Utilisation comme anti-tussif>antalgique Liste 1 Néo-codion, Netux, Euphon, Codoliprane… Morphine DCEM 1

Agonistes purs –peu puissants DEXTROPROPOXYPHÈNE Ex: Antalvic Efficacité très inférieure à la morphine Associé en général aux salicylés ou paracétamol (Diantalvic, Propofan…) Niveau II de la classification OMS Morphine DCEM 1

Agoniste pur –peu puissants TRAMADOL Topalgic (forme normale et forme LP), Contramal… Affinité pour les récepteurs µ Efficacité 1/10ème de la morphine Douleur modérée Peu de dépendance peu de risque de dépression respiratoire Morphine DCEM 1

Agoniste pur MÉTHADONE Agoniste µ proche de la morphine Demi-vie longue ≈ 15 heures Sevrage des héroïnomanes pour éviter l’état de manque. Disponible sous forme de sirop Attention lors de l’association à l’alcool, benzodiazépines, psychotropes… Syndrome de sevrage Morphine DCEM 1

Agoniste-Antagoniste BUPRÉNORPHINE Temgésic, Subutex Dérivé morphinique agoniste µ partiel et antagoniste κ Liste stupéfiants Subutex: pharmacodépendance inférieure à la morphine & action prolongée : utilisée pour le « maintien » des toxicomanes Morphine DCEM 1

Agoniste-antagoniste NALBUPHINE Nubain Voisin de la buprénorphine Efficacité moins forte Sécurité d’emploi supérieure: moindre risque de dépression respiratoire. Morphine DCEM 1

Ne pas associer Agoniste-antagoniste (buprénorphine, nalbuphine) à un Agoniste pur (diminution de l’activité de l’agoniste pur) Morphine DCEM 1

Antagoniste NALOXONE (Narcan) Antagoniste spécifique et compétitif de la morphine Traite le surdosage aux opiacés Action immédiate, courte durée (nécessité ttt entretien) Morphine DCEM 1

Conclusions La douleur est très variable Le traitement antalgique doit donc : être adapté au cas par cas modifié au cours du temps surveillé à chaque fois Morphine DCEM 1