PHARMACOLOGIE DES INOTROPES, VASOPRESSEURS, ANTIHYPERTENSEURS Dr JABARI

PLAN INTRODUCTION PHYSIOLOGIE PHARMACOLOGIE INDICATIONS CONCLUSION

Introduction Les inotropes, vasopresseurs et antihypertenseurs font partie de l’arsenal thérapeutique de tout urgentiste pour agir sur le système CVx et moduler l’état HD des patients. Même si le système CVx est la principale cible de ces médicaments, l’action des différentes molécules fait également intervenir le SNC, le SNA et le rein. Les agents sympathomimétiques sont de puissants médicaments vasopresseurs ou inotropes positifs. Ils sont la pierre angulaire, avec l’expansion volémique, du traitement des EDC. Antihypertenseurs: ensemble de molécules qui permettent de réguler l’HTA par action directe ou indirecte sur le cœur, les vaisseaux ou la volémie.

Physiologie Système catécholaminergique: Catécholamines endogènes: Noradrénaline ( norépinephrine), Adrénaline ( épinephrine) et Dopamine. Biosynthèse: le précurseur est la tyrosine, dans les cellules chromaffines de la MS et le tissu nerveux. Catécholamines synthétiques: Isoprénaline, Dobutamine et Dopexamine. Récepteurs adrénergiques: Deux classes: Bêta 1 cardiaques, bêta 2 vasculaires et bronchiques et bêta 3. Alpha 1 et alpha 2, ce dernier s’oppose aux effets biologiques des réc bêta. La stimulation des réc aphal1 par la noradrénaline provoque l’ouverture des canaux calciques et afflux de Ca++ en intracellulaire à l’origine de l’intéraction actine-myosine aboutissant à la contraction musculaire cardiaque. Récepteurs dopaminergiques: postsynaptiques ( D1) entraînent VD et présynaptiques ( D2) ( Les récepteurs D3 et D4 essentiellement situés au niveau du SNC, sont plutôt la cible de médicamets psychotropes).

Biosynthèse des Catécholamines

Système rénine-angiotensine: Noradrénaline stimule sécrétion de rénine de manière directe par stimulation réc bêta1 ou indirecte en diminuant la pression de perfusion de l’artériole afférente par VC. L’AT II régule la PA via le contrôle de la balance hydrique et électrolytique. Elle potentialise l’action de la noradrénaline et augmente la sécrétion de vasopressine (ADH). Vasopressine: Restaure la TA en cas de choc et diminue les posologies des autres vasopresseurs. V1R vasculaires: VC, V2R: réabsorption rénale d’eau et restaure volémie, V3R participent indirectement à l’augmentation de TA par libération d’ACTH ainsi du cortisol et augmentation de densité de réc adrénergiques à la surface des cellules.

Pharmacologie Catécholamines et molécules apparentées: Elles ont en commun une action sur les réc adrénergiques et dopaminergiques Noradrénaline: Neurotransmetteur du SN sympathique et agit également sous forme d’une hormone circulante. Agoniste alpha adrénergique puissant, activité modérée sur réc bêta1: effet cardiaque inotrope+ modéré. Elévation RVS, RV/ veinoconstriction, redistribue le DC vers le cœur et cerveau. Augmentation du travail systolique du VG par augmentation de la post-charge et de la précharge. Administration prolongée: effets toxiques sur cardiomyocytes/ apoptose.

Adrénaline: Dopamine: Agoniste non sélectif des réc adrénergiques, surtout alpha1, bêta1 et 2. Eliminée par le rein. Effets différents fonction poso., Prédominance de la stimulation bêta à faible dose. Cœur: Effet inotrope, chronotrope et dromotrope+, tachycardisante avec risque Tr de rythme auriculaires (fibrillation) ou ventriculaires ( ESV) Vaisseaux: VC puissante artérielle et veineuse pulmonaire, à faible doses: VD A fortes doses, risque d’ischémies des différents territoires et la perfusion prolongée est toxique pour les cardiomyocytes. Dopamine: A faible dose: stimule réc dopaminergiques et VD A dose modérée: stimule réc bêta1 et effet inotrope et chronotrope+ A forte dose: stimule réc alpha1 adrénergiques et VC

Isoprénaline (Isoprotérénol): Dobutamine: Forte affinité pour réc bêta1 et 2 Rapidement éliminée de l’organisme par conjugaison hépatique. Effets cardiaques prédominants: inotrope+ faiblement chronotrope/ TC et arythmies à fortes doses. Baisse fréquente de PTD du VG qui pourrait améliorer la perfusion myocardique Vaisseaux: VD/ effet bêta2 et faible action alpha1 antagoniste à doses inf à 15 gamma/kg/min Au-delà de 20 gamma/kg/min, effet VC prépondérant via l’activation des réc alpha1 Isoprénaline (Isoprotérénol): Agoniste bêta-adrénergique non sélectif extrêmement puissant. Très faible affinité pour réc alpha. Métabolisée par le foie. Possède l’activité inotrope+ la plus puissante de toutes les catécholamines. Diminution RVS et pulmonaire contrebalancée partiellement par un effet chronotrope+ Améliore la conduction AV: traitement d’urgence de 1ère intention des bloc AV complets.

Ephédrine: Phényléphrine: Sympathicomimétique, éliminée par le rein. Action indirecte: augmente la libération de noradrénaline et adrénaline par MS et terminaisons nerveuses du SN sympathique. Effet alpha1 surtout: VC et bêta1: chronotrope+ Traitement de choix en obstétrique car pas d’effet VC utérin. Phénomène de tachyphylaxie rapide, liéé à l’épuisement des réserves endogènes en catécholamines. A éviter en cas de traitement par des inhibiteurs de la MAO Phényléphrine: Action quasi exclusive sur les réc alpha-adrénergiques. VC sans effet cardiaque à l’exception d’une bradycardie réflexe par l’activation des barorécepteurs. Effet anti-arythmiques sur les Tr de rythme auriculaires par effet stabilisant de membrane. Tachyphylaxie modérée fréquente.

Indication/ Effets secondaires Indications Effets secondaires Adrénaline Arrêt cardiaque Choc anaphylactique Choc réfractaire de toute origine Crise d’asthme sévère (aussi en aérosol) HTA Tachycardie Palpitations Hyperglycémie Crise de glaucome aigu Surdosage: arythmie, hémorragie cérébrale Noradrénaline Collapsus cardio-vasculaire Choc septique Tachycardie, palpitations Dyspnée Anxiété Vomissements Vasoconstriction périphérique, avec risque de nécrose (attention aux escarres) Dobutamine Insuffisance cardiaque gauche décompensée dans la cardiopathie ischémique Choc cardiogénique Choc septique (avec Noradrénaline) Insuffisance respiratoire sévère (pour augmenter le transport d’O2 Tests d’effort Hypokaliémie Risque d’angor Nausées A hautes doses, aggravation d’une arythmie ventriculaire Ephédrine Hypotension artérielle, principalement lors d’utilisation de produits anesthésiques Précordialgies Arythmie ventriculaire, palpitations Céphalées Nausées - vomissements Hypersudation Isoprénaline Bradycardies réfractaires à l’Atropine Blocs A-V complets Asystolie Hyperexcitabilité ventriculaire (tachycardie et palpitations) Hypotension Angor Vertiges

Antihypertenseurs: Inhibiteurs calciques: Dihydropyridines: Nifédipine ADALATE, Nicardipine LOXEN et Amlodipine AMLOR: souvent utilisés aux URG Inotropes, chronotropes et dromotropes - Baisse des RVS et donc stimulation SN sympathique et du système rénine-angiotensine: mécanismes compensateurs. Effet bronchodilatateur et utérorelaxant

Inhibiteur de enzyme de conversion et du réc à l’ATII: Modulent la TA par une action sur le système rénine-AT VD artérielle et veineuse. Non disponibles par voie IV, mais la voie orale est bien résorbée. Elimination rénale: posologies réduites en cas d’IR. Bêta-bloquants: Classe thérapeutique hétérogène; ce sont des médicaments qui constituent une famille d’antagonistes compétitifs spécifiques des récepteurs bêta adrénergiques, notamment au niveau cardiaque ainsi qu'au niveau des vaisseaux et des bronches. Autres indications: insuffisance coronaire, troubles de rythme, insuffisance cardiaque, hypertension portale,…

Contre-indications absolues aux bêta-bloquants: Hypersensibilité aux produits, asthme ou broncho-pneumopathique chronique obstructive ( BPCO) sévère, insuffisance cardiaque décompensée, choc cardiogénique, blocs auriculo-ventriculaires de deuxième et troisième degré non appareillés. Contre-indications relatives: Diabète mal équilibré, grossesse, artériopathie des membres inférieurs, syndrome de Raynaud.

CONCLUSION Utilisation raisonnée: Débuter si nécessaire Arrêter dès possible