L.BOUDRAHEM, B.NOUASRIA Service de Maladies Infectieuses CHU Bejaia CANCERS VIRO INDUITS L.BOUDRAHEM, B.NOUASRIA Service de Maladies Infectieuses CHU Bejaia

Fardeau mondial du cancer En 2018, le fardeau mondial du cancer a aujourd’hui atteint 18,1 millions de nouveaux cas et 9,6 millions de décès. 1H/5 et 1F/6 dans le monde développeront un cancer au cours de leur vie 1H/8 et 1F/11 meurent de cette maladie.

Des chiffres qui augmentent Cela est dû à trois facteurs essentiels:  l'augmentation de la population mondiale le vieillissement de la population les modes de vie se dégradent à travers le monde, ce qui expose à un risque accru de cancer

Qu’en est il en Algérie?

Quelle est la responsabilité des agents infectieux dans l’oncogenèse? Les infections, qu'elles soient causées par des bactéries, des parasites ou des virus, sont à l'origine de multiples maladies et, on le sait moins, de nombreux cancers Le role de l’environnement de la genetique de ‘alimentation est largement connu, mais ;;;;;

Francis Rous ( 1879_1970)

En 1911, il provoque un état cancéreux chez des poulets en leur injectant un filtrat obtenu à partir d'une tumeur musculaire. Comme cet ultrafiltrat de tissu cancéreux ne contient aucune cellule cancéreuse vivante, l'expérience montre l'origine virale de la tumeur. Ce résultat est confirmé par d'autres chercheurs, et les filtrats générateurs de tumeur sont appelés « agents filtrants », « virus filtrants », « agents de Rous » 

Quelle est la responsabilité des agents infectieux dans l’oncogénèse Près d'un cancer sur six dans le monde est associé à une infection (OMS) Deux millions de cancers d'origine infectieuse sont recensés chaque année dans le monde Il s'agit pour la plupart de cancers du foie, du col de l'utérus ou de l'estomac. Ces cancers pourraient être évitables : il existe, en effet, contre ces cancers, des moyens de prévention et parfois, des traitements d'autant plus efficaces qu'ils sont précoces.

Total: Total N = 2 200 000 Human herpes virus 8:N = 44,000 2/3 des cancers viro-induits surviennent dans les pays en voie de développement

Of the 352,000 new cancer cases in France in 2015, 14,336 (4 Of the 352,000 new cancer cases in France in 2015, 14,336 (4.1% of all new cancer cases) were attributable to infectious agents. The largest contributors were human papillomavirus (HPV) and Helicobacter pylori, responsible for 6333 and 4406 new cancer cases (1.8 and 1.3% of all new cancer cases) respectively. Infectious agents caused a non-negligible number of new cancer cases in France in 2015. Most of these cancers were preventable. The expansion of vaccination(i.e., for hepatitisB virus and HPV) and screen- and-treat programs(for HPV and hepatitis C virus, and possibly for H. pylori) could greatly reduce this cancer burden. Une revue systematique et meta analyse menée en France en 2015 et publiée en 2018, a demontré que 4% des nouveaux Kc étaient attribués aus agents infectieux, en tete de liste HPV suivi d’helicobacter pylori

Dans les PED Sur 14 millions de nouveaux cancers en 2012, 2,2 millions (15,4%) sont imputables à une infection. Il y a de fortes variations selon les régions : 5 % des cancers sont attribuables à une infection aux USA et en Europe, mais plus de 40 % dans plusieurs pays d’Afrique subsaharienne, allant même jusqu’à plus de 50 % au Malawi et au Mozambique. Les cancers dans les pays en développement, actualités 2017 Pierre Aubry, Bernard-Alex Gaüzère, 2018

Comment agissent les virus oncogènes ? Les oncovirus peuvent modifier l’ADN des chromosomes des cellules qu’ils agressent : soit directement, lors de leur prolifération soit indirectement, au moment où ces cellules se régénèrent après l’infection Ce processus s’opère en plusieurs étapes et il peut s’écouler plusieurs décennies avant que les cellules lésées par ces agents ne deviennent cancéreuses. « Chaque cellule contient des gènes qui en gèrent la multiplication pour assurer le renouvellement cellulaire du corps. Si des mutations les touchent, ils peuvent se multiplier sans contrôle, en intégrant ces transformations. Des gènes réparateurs sont appelés à la rescousse mais, à partir d’un certain moment, ils sont dépassés par les anomalies ».

Cependant, « ce n’est pas parce qu’on  est infecté par un oncovirus qu’on aura forcément un cancer» L infection n’est qu un facteur parmi tant d’autres

Agents infectieux cancérigènes O. Gisserot et al. / La Revue de médecine interne 35 (2014) 259–263

Le carcinome hépatocellulaire et les virus des hépatites B et C Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est, dans le monde, le cinquième cancer en termes d’incidence et le second en terme de mortalité ( 850 000/an ) 80% des CHC sont liés à une infection par le VHB (55 %) ou le VHC (25 %). En Afrique, le CHC est la 2ème cause de cancer chez l'homme et la 3ème chez la femme En Algerie ? NOUS AVONS CHOISI DE VOUS PARLER DES Kc les plus fréquents,

Le carcinome hépatocellulaire et les virus des hépatites B et C Une multitude de facteurs contribuent au CHC : prédispositions génétiques facteurs environnementaux et virus de l’hépatite B (VHB), C (VHC) Au niveau mondial, un milliard de personnes ont été exposées au VHB, VHC : 170 millions de porteurs chroniques VHC 240 millions de porteurs chroniques VHB Entre 15 et 40 % des patients infectés par le VHB ou le VHC développent une cirrhose et/ou un CHC

Le carcinome hépatocellulaire et les virus des hépatites B et C Après infection, l’ADN du VHB est précocement converti en ADN circulaire clos de façon covalente (ADNccc) et s’accumule dans le noyau des cellules infectées comme minichromosome viral L’ADNccc est responsable de la persistance de l’infection VHB et du passage à la chronicité. Le risque de développer un CHC est de 10 à 25 fois plus important chez les patients chroniquement infectés par VHB par rapport aux sujets non infectés

Le carcinome hépatocellulaire et les virus des hépatites B et C Par ailleurs, le CHC associé au VHB peut survenir en l’absence de cirrhose ou de fibrose hépatique avancée, alors que le CHC associé au VHC survient dans la majorité des cas sur un foie présentant une fibrose évoluée et une inflammation chronique évoluant en moyenne depuis au moins 30 ans

Le carcinome hépatocellulaire et les virus des hépatites L’efficacité du vaccin anti-HVB est largement démontrée L'introduction de ce vaccin dans le PEV en Afrique est récente : elle date de 2000 et il faudra attendre 2020 pour que la prévalence du CHC en Afrique diminue. Quant à la prévention de l'HVC, elle se limite, en l'absence actuelle de vaccin, au dépistage systématique des anticorps anti-VHC chez les donneurs de sang et à l'utilisation de matériel à usage unique. Le traitement de l’HVC a été révolutionné par les antiviraux à action directe (DAA), médicaments très efficaces, évitant l’évolution vers la cirrhose et le CHC.

Le cancer du col de l'utérus et les papillomavirus HPV En 2018 dans le monde, 570 000 nouveaux cas ont été diagnostiqués Chaque année 310 000 femmes meurent de cette maladie évitable deuxième cause de mortalité par cancer chez les femmes dans les PED et la première chez la femme africaine D’après l’OMS, le cancer du col utérin tuera d’ici 2030 plus de 443 000 femmes dans le monde, dont près de 90 % en Afrique subsaharienne Les infections à HPV 16 et 18 dites à haut risque sont cause du cancer du col de l’utérus, conséquence retardée de l’infection.

Le cancer du col de l'utérus et les papillomavirus HPV Si la persistance du génome d’un HPV oncogène est nécessaire à la formation des CCU, elle n’est pas suffisante et de multiples événements se succèdent durant le processus de cancérisation En effet, des facteurs de risque multiples favorisent la carcinogenèse. Parmi eux, des altérations immunitaires, la présence de Chlamydia trachomatis, de HSV2 ou de CMV, le tabac, l’utilisation au long cours de contraceptifs oraux augmentent potentiellement le risque de CCU.

Le cancer du col de l'utérus et les papillomavirus HPV D’autres cancers ano-génitaux sont liés à l’HPV : cancer anal, de la vulve, du vagin et du pénis. De façon plus récente, une association avec des cancers ORL, notamment de l’oropharynx (amygdale,base de langue, palais mou et paroi pharyngée), a été mise en évidence, essentiellement pour l’HPV de type 16

Le cancer du col de l'utérus et les papillomavirus HPV Compte tenu du dépistage du CCU peu sensible et difficilement réalisable en Afrique, l'intérêt de la prévention grâce à la vaccination n’est plus à démontrer Trois vaccins disponibles : un vaccin quadrivalent (Gardasil®), HPV de types 16, 18, 6 et 11, un vaccin bivalent (Cervarix®), HPV 16 et 18 et un vaccin nonavalent (Gardasil 9®), HPV de types 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 et 58.

Le cancer du col de l'utérus et les papillomavirus HPV Ces vaccins ont une remarquable efficacité vis-àvis des tumeurs bénignes et malignes, d’où l’intérêt actuel du dépistage actif et de la vaccination prophylactique des filles, le groupe cible recommandé par l’OMS pour la vaccination des filles est la tranche 9-13 ans, avant le début de l’activité sexuelle. La vaccination chez l'homme est discutée : elle diminue le risque de cancer (pénis, anus, cavité buccale, oropharynx). Elle doit être aussi discutée chez les homosexuels masculins.

Lymphomes et infection par EBV Responsable de la mononucléose infectieuse, l’infection à EBV est le plus souvent asymptomatique et précoce sa persistance l’est également, chez plus de 95 % des adultes. Mais l’EBV est le 5ème plus fréquent des agents infectieux associés à un cancer et est responsable de 5 % des cancers associés aux agents infectieux

Le Lymphome de Burkitt et le virus Epstein-Barr C’est la première pathologie maligne humaine dans laquelle le rôle étiologique d’un virus, le virus Epstein- Barr (EBV) a été démontré

Carcinome indifférencié du nasopharynx(NPC) L’incidence des NPC est très importante dans certains pays (chine), elle est de 3—7/100 000 au Maghreb et dans les pays du bassin méditerranéen Dans ces cancers, l’EBV persiste de manière anormale dans 100 % des cellules épithéliales (normalement, il ne persiste pas dans les cellules épithéliales, mais dans les lymphocytes B mémoires).

Carcinome indifférencié du nasopharynx(NPC) Il est probable que certaines habitudes alimentaires ou culturelles de « médecine traditionnelle » puissent favoriser la cancérisation des cellules épithéliales dans ces populations. Les signes cliniques sont peu spécifiques. De fait, le diagnostic est souvent tardif. La survie à 5 ans est > 90 % si le diagnostic est précoce, mais de 50 % s’il est tardif.

VIH et cancer VIH associé à une augmentation de risque de survenue LMNH de haut grade systémiques, primitifs cérébraux Sarcome de Kaposi Cancer invasif du col utérin (Les femmes infectées par le VIH sont plus sensibles au cancer du col de l'utérus) Risque expliqué par les co-infections par virus oncogènes: EBV, HHV8, HPV L’immunodépression cellulaire

VIH et cancer les cancers non classant sida sont en nette augmentation, notamment le lymphome de Hodgkin, le cancer broncho-pulmonaire (risque augmenté de 3 à 4 fois) le cancer du canal anal cancer du foie : une consommation excessive d’alcool crée chez les personnes VIH positives un risque beaucoup plus important que chez les personnes VIH négatives ayant le même comportement La mortalité des patients VIH en France en 2010 est liée à un cancer dans 1 cas sur 3

Cancers chez les patients infectés par le VIH en France en 2006 : l'étude ONCOVIH E. Lanoy, J.P. Spano, F. Bonnet, M. Guiguet, F. Boué, J. Cadranel, G. Carcelain, L.J. Couderc, P. Frange, P.M. Girard, E. Oksenhendler, I. Poizot-Martin, C. Semaille, H. Agut, C. Katlama, D. Costagliola

Fréquence des différents cancers selon le sexe 536 tumeurs diagnostiquées chez 532 hommes 136 tumeurs diagnostiquées chez 136 femmes

L’incidence des cancers chez les patients VIH est supérieure celle observées dans la pop générale! Anal (x 40 à 100) HPV Hodgkin (x 10 à 30) EBV Vulve et vagin HPV (x 20) HPV Foie (x 7) HCV, HBV Poumon et ORL (x 2 à 3) Tabac, HPV? Mélanome (x 2) soleil Etc…. (x 2)‏ Sans oublier LMNH EBV Kaposi HHV8 Col HPV

cohorte Aquitaine De 1998 2006, sur les facteurs de risque vih_ cancer, et c le atux des cd4 et la charge virale qui sont determonants

En conclusion La relation virus / cancers a été démontrée il y’a plus d’un siècle grâce à Rous qui à démontré la transmission du sarcome de poulet. Toutefois il demeure toujours difficile de démontrer la relation de cause à effet et le lien entre un virus donné et un cancer pour plusieurs raisons.

En conclusion Les exemples du CHC et du Cancer du col utérin nous permettront à moyen terme de confirmer le rôle primordial joué par les virus dans l’oncogenèse humaine grâce à la vaccination contre l’VHB et l’HPV et l’éradication du VHC . L’expérience de Taiwan mérite d être rappelée (vaccination des NNés en 1983 contre le VHB après 30 ans réduction de 75% de l’incidence des CHC) Le vaccin EBV est en phase 3

En conclusion Les recherches continuent notamment en matière de compréhension des mécanismes de cette oncogenèse Il y’a beaucoup d’espoir dans la prévention et la vaccination particulièrement thérapeutique Il sera difficile pour nous de supporter les couts exorbitants des traitements de ces cancers (6300 Milliards de centimes en 2018)

Je vous remercie pour votre patience