Bioéquivalence et médicaments génériques : bases scientifiques et problématiques Laboratoire de Physiologie & Thérapeutique - ENVT UMR 1331 TOXALIM Mars 2014

Plan de la présentation Bioéquivalence : le marché des génériques Bioéquivalence : les hypothèses Bioéquivalence : des problèmes ?

Change in phenytoin excipients results in epidemic toxicity [PHENYTOIN µg/mL WEEKS * Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

Lignes directrices européennes

Le site de L’EMA Nouvelle ligne directrice adoptée en août 2010

Guidance for Industry Bioequivalence: FDA Statistical Approaches to Establishing Bioequivalence U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) January 2001

Ligne directrice européenne pour la médecine vétérinaire

Les génériques

Définition légale du générique (Directive 2001/83/EC, Article 10(2)(b)) Une définition légale a été introduite dans le Code de la Santé Publique depuis 1996 (article L.5121-1 CSP) : On entend par spécialité générique d'une autre spécialité, une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité. Possibilité de différences dans la composition excipiendaire

Médicaments génériques Historique :

Médicaments génériques Historique : Accès aux soins dans les pays émergents Réguler les coûts des médicaments dans le budget des comptes sociaux des pays développés (2008 : 1.3 milliards d’euros économisés par la Sécurité Sociale)

Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

Médicaments génériques Origine : USA « Hatch-Waxman Act » Soumission à la FDA d’un dossier allégé sans essais cliniques Réglementation similaire pour l’UE puis pour les médicaments vétérinaires Générique : dossier d’AMM allégé Partie administrative Partie qualité Partie bioéquivalence In vitro In vivo RCP : identique au produit de référence Pas d’étude de toxicité ni d’efficacité

Evolution du marché des génériques en France  

Le but des génériques est de faire baisser les prix des médicaments L'année 2008 a été marquée par une modification des règles de gestion des prix dans le répertoire des génériques: le prix des génériques à l'introduction est fixé à - 55 % du prix du princeps (contre - 50 % auparavant) ; les prix des princeps sont baissés de 12,5 % et ceux des génériques de 7 % à l'issue de 18 mois de commercialisation des génériques (contre - 10 % et - 4 % à l'issue de 24 mois auparavant).

Foisonnement actuel des génériques Environ 800 dossiers de génériques sont déposés chaque année à l'ANSM, soit 3 par jour ouvrable. En 2008, sur 519 AMM délivrées en France, 467 concernaient des génériques, soit 90% des AMM. À l'échelle européenne, 65 % des demandes déposées en 2008 concernaient des génériques

Médicaments génériques en médecine vétérinaire Le marché vétérinaire des génériques Estimé à 50% des ventes mondiales Les génériques sont prépondérants dans les pays émergeants (Amérique latine, Afrique, Asie) :60-70%. Amérique du nord (USA, Canada) & UE :30-40% ANMV / EMA (CVMP) >70% dossiers d’AMM sont des médicaments génériques

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Médicaments génériques Définition : définition légale (article L.5121.CSP, 1996) Un médicament générique est une spécialité qui a la même composition qualitative et quantitative en principes actifs, la même forme pharmaceutique, et dont la bioéquivalence avec la spécialité de référence a été démontrée par des études appropriées de biodisponibilité Deux produits sont bioéquivalents si leurs biodisponibilités après administration à la même dose sont suffisamment similaires pour que leurs effets et leur sécurité soient considérés comme étant essentiellement similaires

“… similarity in terms of efficacy and safety “

Le concept de bioéquivalence Profils de concentration similaires Effets similaires Effets Concentrations Temps Exposition pionnier générique

Le concept de bioéquivalence Profils de concentration similaires Effets similaires Cmax Paramètres PK similaires : AUC, Cmax Concentrations pionnier générique AUC Time (Tmax) Time

“… bioavailaibities (rate and extent) … lie within acceptable predifened limits. “ ± 20 %

Quelles sont les limites acceptables ? Thérapeutique Indésirable Effet Marge de sécurité élevée Exposition ∆ = 20%

Quelles sont les limites acceptables ? Thérapeutique Indésirable Effet Marge de sécurité étroite Exposition ∆ = 20%

Quelles sont les limites acceptables ? Thérapeutique Indésirable Effet Effet Marge de sécurité étroite Exposition ∆ = 20%

La bioéquivalence est « en moyenne » Average Reference Time Concentration Average Test

Les 3 types de bioéquivalence Bioéquivalence moyenne Bioéquivalence de population Bioéquivalence individuelle

Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps Population mean Intervalle d’équivalence Population mean Les deux formulations sont bioéquivalentes “en moyenne” AUC pour la copie ligne d’identité

Bioéquivalence moyenne AUC pour le le princeps Population mean Intervalle d’équivalence Population mean Les deux formulations NE SONT PAS bioéquivalentes “en moyenne” AUC pour la copie

Bioéquivalence de population AUC pour le le princeps 2.5% 2.5% Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Un enjeux pour les traitements collectifs en médecine vétérinaire

Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps 2.5% 2.5% Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Il y a bioéquivalence “individuelle"

Bioéquivalence individuelle AUC pour le le princeps 2.5% 2.5% Intervalles d’équivalence AUC pour la copie Il N’Y A PAS bioéquivalence “individuelle"

Les 3 types de bioéquivalence Bioéquivalence moyenne La seule exigée pour les génériques de médicaments humains ou vétérinaires Bioéquivalence de population Un enjeu pour les traitements collectifs chez les animaux Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons ? Bioéquivalence individuelle Enjeu des substitutions en médecine humaine Trop exigeant en terme de tailles d’échantillons

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Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine

La substitution n’est pas traitée scientifiquement dans les guidelines C’est une mesure de gestion au niveau national

Le droit de substitution: un droit au quiproquo ? Mot d'origine latine (latin médiéval). Il proviendrait de quid pro quod (latin classique juridique signifiant « qui pour quoi ») signifiant « une chose à la place d'une autre ». L'expression appartenait originellement au vocabulaire pharmaceutique qui nommait ainsi un médicament pris ou donné à la place d'un autre. Les apothicaires se permettaient de replacer le “quid” par le “quod” ce qui est à l’origine de l’ordonnance pour éviter les quiproquos

La profusion des génériques yes Generic 2 ? Generic 1 ? yes yes Generic 3 Pioneer

Le cas des anti-épileptiques

Le cas des anti-épileptiques: remise en cause de la substitution (pas du générique)

Le cas des anti-épileptiques Suite à la publication d'un communiqué de la Ligue Française Contre l'Epilepsie le 3 juillet 2007, prenant position contre la substitution entre les générique d’antiépileptiques, l'AFSSAPS a mené une enquête de pharmacovigilance et a interrogé les autres agences de santé européennes. Au terme de cette enquête, il semble que la substitution princeps/générique soit un facteur qui mérite une attention notamment pour l'acide valproïque , la carbamazepine et la lamotrigine. Dans le cas de la lamotrigine, on dénombre entre 20 et 40 notifications d'événements graves pour 100 000 patient-années sur la période contre 191,1 pour le générique de Sandoz.

Le cas des anti-épileptiques

Le cas des anti-épileptiques Les résultats de l'interrogation des agences européennes ont été présentés par l'Unité de pharmacovigilance. Parmi les 18 pays ayant répondu aux infofax adressés par l'AFSSAPS en avril et octobre 2007, 8 pays ont pris des mesures concernant les médicaments génériques antiépileptiques. La Belgique et le Danemark ont décidé de réduire les bornes de l'intervalle d'équivalence. Six pays ont interdit (Espagne, Finlande, Slovénie, Suède) ou encadré (Norvège, Slovaquie) la substitution de médicaments antiépileptiques par des génériques. Malgré la demande de l'Unité, les raisons ayant conduit à ces différentes prises de position n'ont pas pu être obtenues. Les impacts des différentes mesures prises ne sont pas connus non plus.

Le cas des anti-épileptiques : la réponse de l’AFSSAPS Rem: le principe de précaution n’a pas été invoqué pour cette question

La communication de l’assurance maladie

Le médicament générique est la copie exacte du médicament de marque (Site Web de l’assurance maladie) La communication de l’AM est sans nuance

Autres signaux faibles: taux de retour à l’original Le taux de retour au princeps après substitution est plus important avec certains antiépileptiques comme la lamotrigine (12.9%) qu’avec des antidépresseur et des antihyperlipidémiques (1.5 -2.9%) Etude financée par Glaxo

Une revue récente faisant le point sur les génériques d’antiépileptiques

Le cas des antiépileptiques: conclusions Ce qui est contesté c’est la substitution, pas le générique Pas d’évidences fortes de problème biologique Probablement d’origine psychologique d’appréhension à la substitution Cas des vielles substances (phénytoïne, carbamazépine) La PHT a une cinétique non-linéaire Respecter le droit du patient de non substitution

France-Soir du 24 janvier 2009

Le cas des génériques en cardiologie Reiffel JA. Formulation substitution and other pharmacokinetic variability : underappreciated variables affecting antiarrhythmic efficacy and safety in clinical practice. Am. J. Cardiol. 2000 In patients with cardiac arrhythmias, arrhythmia recurrence proarrhythmia and death have been reported in association with antiarrhythmic drug formulation substitution. Despite their reported bioequivalence, the generic agents involved were clearly not therapeutically equivalent. Accordingly, this article was written to…

Le cas des génériques en cardiologie Y. Juillières, L. Merle, F. Claudot, P. Lechat. Modérateurs : C. Ziccarelli, N. Danchin. Séance "Point de vue" lors des XIXes Journées Européennes de la Société Française de Cardiologie (Paris, 14-17 janvier 2009). "Les génériques en cardiologie, un bienfait pour qui ?

Autres exemples Neurologie – psychiatrie Borgherini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brand-name psychoactive drugs. Clinical Therapeutics, 2003, 25 (6)  pas d’équivalence d’efficacité Haskins LS et coll. Patient and physician reactions to generic antileptic substitution in the treatment of epilpesy. Epilepsy and Behavior, 2005, 7  23% des patients présentent des crises lors de la substitution

Bioéquivalence et problématique des génériques 1. Bioéquivalence « en moyenne » et substitution en médecine humaine Le cas des anti-épileptiques Remise en cause de la substitution par les prescripteurs Réponses réglementaires Interdictions ou restrictions de la substitution Réduction de l’intervalle d’équivalence

AAVPT/ECVCP Workshop on Bioequivalence Issues in Veterinary Medicine Bioéquivalence et problématique des génériques 2. Bioéquivalence « en moyenne » et particularités de la médecine vétérinaire AAVPT/ECVCP Workshop on Bioequivalence Issues in Veterinary Medicine Potomac, June 2010

Bioéquivalence et problématique des génériques 3. Génériques d’antibiotiques et antibiorésistance, en médecines humaine et vétérinaire

Prix des médicaments génériques en médecine humaine Si les prix baissent, la consommation devrait augmenter

Génériques et consommation d’antibiotiques Pays à consommation élevée Pays à consommation faible Nb de spécialités Nb de spécialités In: Clinical infectious deseases 2005 41 114-117

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance Generics Nombre de spécialités Prix

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance Generics Generics Consommation Prix

Antibiotiques génériques : facteurs d’émergence d’antibiorésistance Generics Generics Consommation Résistances

Antibiotiques génériques vétérinaires : facteurs d’accroissement de la consommation Etude de l’exposition aux antibiotiques de lots de poulets et dindes de 2003 à 2008 Introduction de génériques de fluoroquinolones en 2007 Augmentation significative de l’usage des fluoroquinolones à partir de 2007 : +30% pour les dindes, +50% pour les poulets, alors que tendances stable (dinde) ou à la baisse (poulet) de 2004 à 2006) Leipzig 2009

Antibiotiques génériques vétérinaires : facteurs d’accroissement de la consommation 2008 : + 35.2% par rapport à la moyenne 1999-2004

Utilisation des fluoroquinolones en médecine vétérinaire : Allemagne, Danemark, Royaume Uni D’après Hellman, Assoc. Vet. Consult. SAGAM 2005

Utilisation des fluoroquinolones en médecine vétérinaire : Espagne, Portugal, Pays Est UE D’après Hellman Assoc. Vet. Consult. SAGAM 2005

Utilisation des génériques de fluoroquinolones en médecines humaine et vétérinaire : conclusions