Vascularites systémiques Aspects thérapeutiques DES Médecine Interne Pierre Duffau (MCU-PH, Sce Pr Longy). 09/11/12 .

Classification ANCA+ ANCA- PAN/HBV/HCV Cryo/HCV granulomateuses non granulomateuses nécrosantes non nécrosantes

Pronostic CS Endoxan Rituximab ... 1958: WG. 82% mortalité à 1 an, 89% à 2 ans. Walton EW. Br J Med, 1958. CS Endoxan 2009: Survie à 5 ans: WG=87% Eriksson P. J Intern Med, 2009. Rituximab ... Guillevin L., Medicine 2011 Jan;90(1):19

Objectifs Traitement d’induction (=obtention rémission) Traitement d’entretien (=maintien rémission) Traitement des poussées Nouveautés

Traitement adapté à la sévérité FFS (five factor score) Age supérieur à 65 ans Créatininémie > 145uMol/l Atteinte digestive Myocardiopathie spécifique Absence d’atteinte ORL BVAS: Birmingham vasculitis activity score

Traitement standard Induction Entretien Prednisolone CYC AZA/MTX 0 3 6 9 12 15 18 24 months CYC; cyclophosphamide, AZA; azathioprine, MTX; methotrexate

Induction

Dose cumulée plus faible CYCLOPS -de leucopénie Dose cumulée plus faible CYCLOPS de Groot et al, Ann Int Med 2009

Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029) Suivi médian (4,3 ans) Plus de rechutes dans le groupe Pulse (p=0,029) Pas de différence mortalité, morbidité, fonction rénale CYCLOPS Harper L et al, Ann Rheum Dis 2012

Induction: Traitement de référence Bolus IV de méthylprednisolone (15mg/kg/j J1, J2, J3), relais prednisone 1mk/kg/j) Cyclophosphamide IV: 600mg/m2 (à adapter à la fonction rénale et l’âge>65 ans), dose maximale: 2g/bolus J1, J15, J30, puis 750 mg/m2, dose maximale: 1.2g/bolus, toutes les 3 semaines (minimum 3 mois soit 6 bolus, maximum 12 bolus) Mukhtyar C. Ann Rheum Dis, 2009. (recommandations de l’EULAR)

Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic? In CSS patients with an FFS of 0, survival was excellent, confirming the predictive value of the FFS in this disease. First-line therapy with CS achieved remission in most patients, but relapses were common, and one-third of them required additional immunosuppressive therapy. AZA or pulse CYC was fairly effective in treating CS-resistant disease or major relapses. Over the long term, most patients continued to take oral CS, which might explain the high rate of CS-related adverse events. Guillevin L. Arthritis Rheumatism, 2008. (CHUSPAN)

Induction: Stéroides seuls dans les vascularites de bon pronostic? PAN: Oui Wegener: Non

Induction:Place du MTX? 20-25mg/semaine De Groot K. Arthritis Rheumatism, 2005. (NORAM)

Induction:Place des EP? EP>CS pour ESRD et indépendance dialyse Pas de =ce/survie

Induction:Place des anti-TNF alpha? CS + CYC + Etanercept vs CS + CYC + Placebo WGET.NEJM, 2005. Infliximab Infliximab + traitement conventionnel: 88% de rémission Infections sévères (21%) Booth A. J Am Soc Nephrol, 2004. Place de l’infliximab dans les vascularites réfractaires Bartolucci P. Rheumatology, 2004.

Induction:Place du Rituximab?

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (1) 115 Objectif : étude RTX versus CYC en induction de rémission des vascularites à ANCA étude de non-infériorité évaluation à 6 mois critère principal de jugement : BVAS = 0 et corticothérapie = 0 critère secondaire : BVAS = 0 et corticothérapie < 10 mg critère d’inclusion vascularites à ANCA sévères (BVAS > 3) – BVAS moyen = 8 MPO+ (34 %) ou PR3+ (66 %) WG ou MPA sévères PR3- ou MPO- ANCA+ (n = 200) 1-3 g i.v. méthylprednisone Prednisone RTX i.v. (375 mg/m2 x 4) CYC-PBO pour 3-6 mois Prednisone RTX-PBO i.v. CYC (2 mg/kg p.o.) pour 3-6 mois AZA-PBO pour 12-15 mois AZA pour 12-15 mois L’étude RAVE avait pour objectif d’évaluer la non-infériorité du rituximab (4 perfusions de 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle) versus cyclophosphamide oral (2 mg/kg) dans le traitement des vascularites à ANCA (Wegener et polyangéite microscopique) sévères (BVAS moyen à 8). Tous les patients inclus devaient avoir des anticorps positifs (34 % des anti-MPO et 66 % des anti-PR3). L’évaluation réalisée à 6 mois portait sur un critère composite associant un BVAS à 0 et l’arrêt complet de la corticothérapie. Le critère secondaire de jugement exigeait un BVAS à 0 avec une corticothérapie inférieure à 10 mg. Le groupe sous cyclophosphamide recevait le placebo de rituximab et vice-versa. À noter que, au décours de ce traitement d’induction, le bras de traitement ayant reçu le rituximab était traité par le placebo d’imurel (groupe à gauche) alors que l’autre groupe de traitement recevant le cyclophosphamide oral était relayé par de l’imurel actif. Ce schéma d’étude laisse présager plus de rechutes dans le bras relais par placebo d’imurel. Ce point n’a pas été abordé lors de la présentation à l’ACR. ACR 2009 - D’après Stone (550)

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (2) 116 Critère principal de jugement rémission complète à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes = 0 Analyse en ITT Rituximab (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) Différence (%) p Oui 63 (63,6 %) 52 (53,1 %) 10,6 0,089 IC95 54,1-73,2 43,1-63,0 Critère secondaire de jugement rémission à 6 mois : BVAS = 0 et corticoïdes < 10 mg Le critère principal de jugement était atteint dans un pourcentage de cas non significativement différent dans les 2 groupes de traitement : 63,6 % dans le groupe rituximab et 53,1 % dans le groupe cyclophosphamide. Cependant, une tendance, bien que non significative, semble se dessiner en faveur du rituximab (p = 0,08). Aucune différence significative n’était observée sur le critère secondaire de jugement entre 2 groupes de traitement avec, cependant, la même tendance en faveur du rituximab (p = 0,1). Rituximab (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) Différence (%) p Oui 70 (70,7 %) 61 (62,2 %) 8,5 0,103 IC95 61,8-79,7 52,6-71,8 Stone JH.NEJM, 2010. La Lettre du Rhumatologue

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (3) – rechute 118 Rechute sévère dans les 6 mois Rituximab (n = 99) Cyclophosphamide (n = 98) p Nombre total de poussées sévères 6 10 - Avec au moins une poussée sévère 6 (6,1 %) 10 (10,1 %) Suivi total (mois) 569,3 561,3 Taux de poussées sévères 0,011 0,018 0,30 Le pourcentage de rechutes sévères était non significativement différent entre les 2 groupes. La rechute sévère était définie par une reprise évolutive de la maladie. Stone JH.NEJM, 2010. La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Stone (550)

Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (4) 119 Rituximab - Vascularites à ANCA : étude RAVE (4) Tolérance 32,7 % d’effets indésirables dans le groupe CYC versus 19,2 % dans le groupe RTX, essentiellement liés aux leucopénies grade > 2 plus fréquentes dans le groupe CYC (n = 16) que dans le groupe RTX (n = 5) pas de différence sur infections tumeurs ! RTX non inférieur à CYC p.o. dans l’induction de la rémission des vascularites à ANCA sévères Pas de différence dans les sous-groupes avec atteinte rénale sévère ou hémorragie intra-alvéolaire RTX : meilleur profil de tolérance que le CYC Le profil de tolérance du cyclophosphamide était moins bon que celui du rituximab, essentiellement en raison du nombre de leucopénies plus élevé avec le cyclophosphamide (per os). La fréquence des autres effets indésirables, en particulier les tumeurs et les infections, était comparable. Ainsi, le rituximab ne se révèle pas inférieur au cyclophosphamide per os dans l’induction de la rémission des vascularites à ANCA sévères. Il faut cependant remarquer que cette modalité d’administration per os du cyclophosphamide est totalement abandonnée depuis de nombreuses années en France en raison de sa mauvaise tolérance, en particulier sur le plan gonadique. Sur ces données, la non-infériorité du rituximab par rapport au cyclophosphamide en termes d’efficacité associée à sa meilleure tolérance pourraient placer le rituximab en première ligne de traitement des vascularites à ANCA sévères. Stone JH.NEJM, 2010. La Lettre du Rhumatologue ACR 2009 - D’après Stone (550)

Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (1) 126 Étude de supériorité du RTX versus CYC dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA (Jones et al. NEJM 2010) R CYC 2 x 15 mg/kg + RTX 4 x 375 mg/m² (n = 33) CYC 6-10 x 15 mg/kg (n = 11) Critère d’inclusion : vascularites à ANCA de diagnostic récent, avec une atteinte rénale active (biopsie avec glomérulonéphrite nécrosante et/ou hématurie +) Patients 68 ans, 50 % de Wegener et 50 % de polyangéite microscopique, BVAS 18 PR3-ANCA 57 %, MPO-ANCA 43 % Débit de filtration glomérulaire 18 ml/mn, avec 20 % en dialyse Critère principal de jugement : rémission persistante (BVAS 0 à 6 mois et persistant sur 6 mois) et effets indésirables sévères évalués à 2 ans L’étude RITUXVAS visait à démontrer la supériorité du RTX sur le CYC dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA. Les patients (n = 44) ont été randomisés en 2 groupes : - RTX (4 perfusions de 375 mg/m²) après 2 perfusions de CYC à la dose de 15 mg/kg ; - CYC 6 à 10 perfusions de 15 mg/kg. Tous les patients recevaient initialement un bolus de 1 g de méthylprednisolone i.v. avec un relais par voie orale selon les mêmes modalités dans les 2 groupes. Le relais par AZA ne concernait que le bras CYC et était effectué à la dose de 2 mg/kg. Il n’y avait pas de traitement d’entretien CYC + RTX. L’efficacité a été jugée à 6 mois et a porté sur la rémission persistante (BVAS à 0, à M6 et persistante pendant au moins 6 mois). La tolérance du traitement a été évaluée à 6 mois et à 2 ans. L’âge moyen des patients inclus était de 68 ans ; 50 % des patients avaient un Wegener, 50 % une polyangéite microscopique. Les patients devaient avoir une atteinte rénale active définie par une biopsie rénale révélant une glomérulonéphrite nécrosante ou une hématurie positive à 2 croix. Tous les patients avaient des ANCA positifs. Le débit de filtration glomérulaire moyen des patients était de 18 ml/mn ; 20 % des sujets étaient en dialyse. ACR 2010 - D’après Jones (676)

Rituximab dans les vascularites à ANCA. RITUXVAS (2) 127 Résultats Rémission persistante RTX 76 % versus CYC 82 % (NS) Taux de rechutes dans les 2 groupes RTX 21 % versus CYC 18 % (p = 1,00) Amélioration du DFG RTX  20 ml/mn/m² et CYC  16 ml/mn/m² Insuffisance rénale terminale RTX 6 % versus CYC 0 % (p = 0,57) Tolérance respective des traitements effets indésirables sévères : 61 % RTX versus 36 % CYC (IRR = 1,16 ; IC95 : 0,64-2,22 ; p = 0,64) décès : RTX 18 % versus CYC 27 % (NS) Cette étude a observé 76 % de rémissions persistantes sous RTX versus 82 % sous CYC. Cette différence n’est pas significative. Les autres critères secondaires de jugement ne différaient pas significativement entre les 2 groupes. La tolérance des 2 traitements n’était pas significativement différente. La supériorité du RTX dans le traitement d’induction des vascularites à ANCA n’est donc pas démontrée dans cette étude. Dans cette indication, la supériorité du RTX n’est pas démontrée mais les profils d’efficacité et de tolérance à 2 ans sont comparables à ceux du CYC ACR 2010 - D’après Jones (676)

Entretien

Entretien: traitement de référence Azathioprine: 2 mg/kg/j. 12 mois à compter de la rémission puis 1.5 mg/kg/j pendant…. 5 ans? intolérance que faire en cas de rechutes?

Entretien: place du MTX? MTX (7.5 mg/s à 20mg/s à 8s) vs LEF (100mg/j/3j. 20mg/j/4s. 30mg/J/2ans) Arrêt de l’essai dans le bras MTX pour rechutes précoces Metzler C. Rheumatology, 2007. MTX (0.3 mg/kg/s) vs AZA (2mg/kg/j) pendant 12 mois Pas de différence pour ES (décès, arrêt du traitement) Pas de différence pour le taux de rechutes à 12 mois ES (56% MTX vs 46% AZA) Pagnoux C. N Eng J Med, 2008.

Entretien: place du MMF? Plusieurs essais ouverts suggèrent l’efficacité du MMF dans le maintien de la rémission Hiemstra TF. Nephron Clin Prat, 2007. Mycophenolate Mofetil vs Azathioprine for Remission Maintenance in Antineutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis: A Randomized Controlled Trial. JAMA. 2010;304(21):2381-2388. MMF (2g/j) vs AZA (2mg/kg/j) Rechutes: MMF 55% vs AZA 38% ES: pas de différence

Rituximab et maintien de la rémission C A Smith RM. Arthtritis Rheum,Nov 2012 A: Induction par ritux (n=28) B: Induction par ritux puis entretien ritux (1gr/6mois/2ans) (n=45) C: Patients A en rechute puis entretien (n=19)

La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (1) Les études RAVE et RITUXVAS ont démontré l’efficacité du rituximab dans les vascularites à ANCA Objectif de cette nouvelle étude : identifier le type de réponse et de rechute après un traitement par rituximab identifier les marqueurs biologiques prédictifs d’une rechute Étude ouverte et prospective chez des patients atteints d’une vascularite sévère (n = 23) résistante au cyclophosphamide (ou contre-indication) BVAS 3.0 VDI CRP Retraitement à la suite d’un diagnostic clinique de rechute Objectif de cette nouvelle étude : Identifier le type de réponse et de rechute après un traitement par rituximab (RTX). Quel est le délai avant un nouveau cycle ? Le nouveau cycle est-il efficace ? Quel est le meilleur protocole de retraitement ? Identifier les marqueurs biologiques prédictifs d’une rechute. Traitement 1 g de RTX et 100 mg de méthylprednisolone (à J1 puis à J15) ; ajout de prednisolone 60 mg/j entre J1 et J8, puis 30 mg/j entre J8 et J15 afin d’éviter les réactions à la perfusion et une maladie sérique. Le traitement immunosuppresseur antérieur a été maintenu chez certains patients, mais aucun n’a reçu de traitement par cyclophosphamide dans le même temps. Un nouveau cycle de RTX était réalisé si la rechute était confirmée cliniquement. Description de la population : 19 patients atteints de la maladie de Wegener, dont 16 cas systémiques et 3 limités, 1 cas de syndrome de Churg-Strauss et 3 cas de polyangéites ; âge moyen 51,3 ans (+ 16,7), durée de la maladie 4 ans, 13/23 ont poursuivi leur traitement immunosuppresseur, 19/23 ont résisté au cyclophosphamide avec une dose cumulée en moyenne de 13,1g (+/- 9,3) ; à l’inclusion : BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 9,9 (+ 5,1), VDI (Vasculatis Damage Index) = 0,75 (+ 1) et CRP = 31 (+ 42,9) ; 77 % c-ANCA+ et 23 % p-ANCA+ : 68 % PR3+, 23 % MPO+ et 9 % sans spécificité. J1 J15 M6 Réponse : Complète : BVAS = 0 Partielle : BVAS < 50 % Réduction des doses de corticoïdes ou d’immunosuppresseurs Prednisolone 60 mg/j 30 mg/j Rituximab Méthylprednisolone M3 M9 M12 M15 EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé 28

La réponse au rituximab dans les vascularites à ANCA est stable sur le long terme (2) Taux de rémission après chaque cycle Délai de rechute Patients (%) (n = 23) (n = 16) (n = 13) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Cycle 1 Cycle 2 Cycle 3 Complète Partielle Non 20 40 60 80 100 50 150 120 Cycle 1 : 82 semaines Cycle 2 : 76 semaines Cycle 3 : 92 semaines Semaines post-RTX Patients sans rechute (%) p = 0,376 Délai moyen avant rechute À la 26e semaine, rémission chez 90 % des patients, et rémission complète chez 50 %. Aucune augmentation du VDI n’est observée avant les cycles 2 et 3, ce qui confirme qu’attendre une rechute et ne pas retraiter systématiquement n’expose pas à des séquelles dans cette étude. Globalement, le délai de rechute après les différents cycles était stable. Sur un plan individuel, on retrouvait aussi une corrélation entre le délai de rechute après les cycles 1 et 2 (r = 0,7 ; p = 0,022). Les patients avec une réponse partielle rechutaient plus rapidement que ceux avec une réponse complète. L’association du RTX avec un immunosuppresseur n’influençait pas le délai de rechute et ne modifiait pas la réduction des doses de corticoïdes. La déplétion lymphocytaire B ne permettait pas de prédire la réponse ou le délai avant une rechute. En revanche, comme dans la PR et le lupus, aucune rechute n’a été observée chez des patients avec un taux de lymphocytes B indétectable. Diminution du BVAS de 9,9 à 1,2 à la 26e semaine post-RTX Réponse prolongée, souvent beaucoup plus que 24 semaines Rechute moins sévère que la présentation initiale et avec une bonne réponse au nouveau traitement Pas d’aggravation des lésions séquellaires avec ce traitement instauré en cas de rechute Pas d’identification de biomarqueurs permettant de prédire la réponse ou la rechute EULAR 2011 - D’après Dass S. et al., abstract OP0049, actualisé 29

Rechutes

Rechutes: PEC mal codifiée Corticothérapie CYC EP MMF LEF IgIV Infliximab Rituximab WG: Penser au Bactrim (diminution du portage de Staph Aureus, mais pas de preuve sur la prévention des rechutes))

Protocole MAINRITSAN - Etude phase II prospective, randomisée, multicentrique, ouverte avec 2 groupes parallèles évaluant le Rituximab pour maintenir la rémission des patients atteints de vascularites à ANCA après une 1ère poussée ou une rechute  Traitement conventionnel pour obtenir la rémission (corticoïdes et cyclophosphamide)  Randomisation pour recevoir pendant 18 mois: - soit du Rituximab 500 mg J1 et J15, puis une inj systématique tous les 6 mois avec 5 perfusions au total - soit azathioprine 2mg/kg/j

IgIV/6mois chez patients en rechutes Martinez V. Arthritis Rheum, 2008.

Etude RATTRAP - Essai prospectif multicentrique randomisé - 21 patients avec maladie de Wegener, âge moyen 52 ans en rechute ou en échec sous corticoïdes et immunosuppresseurs Rituximab n=10 Infliximab =11  pas été mis en évidence de différence significative au mois 12 pour le taux des ANCA, le nombre de rémissions complètes ou partielles et le nombre d'échecs de traitement  2 décès, un en rapport avec une aspergillose invasive sous infliximab, et un d'une mort subite sous rituximab Guillevin L. ACR 2008; Abstract 1873

REMAIN Protocole EUVAS - coordonné en France par le GFEV (promotion CHRU Lille) Granulomatose de Wegener (formes systémiques), polyangéite microscopique, glomérulonéphrite pauci-immune avec anticorps anti-MPO : traitement d'attaque par cyclophosphamide et corticoïdes (maxi 12 mois), puis comparaison d'un traitement d'entretien par azathioprine (Imurel) "court" (arrêt entre le 21 et 27 mois après le diagnostic) versus "long" (arrêt entre 48 et 54 mois après le diagnostic). Inclusions closes

Cryoglobulinémie-VHC PAN -VHB, PAN-VIH Corticothérapie courte (- de deux semaines) Echanges plamsatiques combinés traitement anti-viral Cryoglobulinémie-VHC Traitement antiviral +/- Corticothérapie faible dose Rituximab (protocole lymphome) Echanges plasmatiques +/- Anti-IL2????

93 % des patients étaient atteints d’une hépatite C Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (1) Schéma général Étude de phase III Objectif : évaluer l’efficacité et la tolérance du rituximab (RTX) [groupe B] en comparaison avec le meilleur traitement (groupe A) actuellement disponible pour des patients atteints d’une cryoglobulinémie mixte secondaire ou non à une hépatite C et présentant : une glomérulonéphrite active des ulcères cutanés une neuropathie périphérique Critères d’inclusion : échec, contre-indication ou mauvaise tolérance du traitement antiviral (interféron + ribavirine) chez les patients atteints d’une hépatite C Critère principal d’évaluation : maintien thérapeutique : RTX vs traitement conventionnel 93 % des patients étaient atteints d’une hépatite C R Groupe A (n = 29) Groupe B (n = 28) Étude multicentrique de 24 mois. Les patients du groupe A (traitement standard) avaient la possibilité de recevoir du RTX en cas d’échec du traitement sans aucune restriction de temps (groupe A>B). Le meilleur traitement disponible utilisé dans l’étude était : des corticoïdes : dose initiale maximale de 1 mg/kg/j de prednisone avec possibilité de bolus i.v. sur 3 jours à l’inclusion (0,5 à 1 g/j). Une diminution progressive des doses était effectuée au cours du suivi ; l’azathioprine ou le cyclophosphamide : dose de 1-2 mg/kg/j avec ou sans corticoïdes (prescription identique à la ligne précédente). Si l’évolution de la pathologie le permet, une interruption du traitement est possible à 6 mois. En cas de rechute après l’arrêt, une réintroduction est autorisée ; une plasmaphérèse avec ou sans corticoïdes (idem 1re ligne de traitement). Si l’évolution de la pathologie le permet, une interruption du traitement est possible à 6 mois. En cas de rechute après l’arrêt, une reprise est autorisée. Le traitement par RTX était utilisé à la dose suivante : 1 g à J0 puis à J15 avec ou sans corticoïdes associés. EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé 37

Maintien du traitement : A vs B (RTX) Maladies auto-immunes : cryoglobulinémie Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (2) Résultats Maintien du traitement : A vs B (RTX) 100 Répondeurs Nombre de patients % Groupe A 1/29 3,4 Groupe B 20/28 71,4 Groupe A>B 13/23 56,5 80 RTX (B) 60 À M6 71 vs 3 % Survie (%) À M24 61 vs 3 % p < 0,0001 40 Traitement conventionnel (A) 20 120 240 360 480 600 720 840 Traitements choisis dans le groupe A : corticoïde en monothérapie pour 17/29 patients (58,6 %) ; cyclophosphamide pour 4/29 patients (13,8 %) ; azathioprine pour 3/29 patients (10,3 %) ; plasmaphérèse pour 5/29 patients (17,2 %). Dans le groupe A, 23/28 patients (82,1 %) ont dû être traités par RTX, pour la plupart d’entre eux au cours des 2 premiers mois. Jours Efficacité globale du RTX (B + A>B) Réponse clinique chez 34/51 patients : - néphrite : 10/15 - ulcères cutanés : 7/7 - neuropathie périphérique : 17/29 EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé 38

Délai de rechute sous RTX Effets indésirables (EI) Rituximab – Traitement des cryoglobulinémies mixtes de type 2 (3) Résultats Délai de rechute sous RTX Tolérance 100 A B A>B Effets indésirables (EI) 2/29 7/28 4/23 EI sévères (infection) 3/29 (1/3) 5/28 (1/5) 6/23 (2/6) Total 5/29 12/28 10/23 Répondeurs RTX (B + A>B) n = 36 80 65 % 60 Survie (%) 50 % 40 20 12 mois 22 mois Au cours de cette étude, 6 décès ont été relevés : 1 dans le groupe A, 2 dans le groupe B et 3 dans le groupe A>B : - 3 pour causes cardio-vasculaires (2 A>B et 1 B) ; - 2 pour défaillances hépatiques aiguës (1 A et 1 B) ; - 1 pour alvéolite hémorragique (A>B). La meilleure stratégie thérapeutique reste à définir : RTX en monothérapie ; traitement antiviral en monothérapie ; traitement séquentiel ; association d’un traitement antiviral et du RTX. RTX est plus efficace qu’un traitement conventionnel sur l’atteinte rénale, cutanée et neurologique Pas de problème de tolérance majeur Changement rapide pour RTX EULAR 2010 - D’après de Vita S.J. et al., abstract OP0120, actualisé 39

Conclusion D Rituximab: en induction et maintien