Les antidépresseurs Université d’Oran Faculté de Médecine Département de Pharmacie Laboratoire de Pharmacovigilance Les antidépresseurs Année universitaire 2013/2014

introduction Les maladies psychiques sont de plus en plus répandues. Parmi les thérapeutiques mises en œuvres, on retrouve: la psychothérapie, les thérapeutiques médicamenteuses représentés par les psychotropes. Les antidépresseurs sont des psychotropes appartenant au groupe des psychoanaleptiques selon la classification de Delay et Deniker (1953) mais ne sont pas euphorisants s’ils sont administrés chez un sujet sain. Il s’agit de substances susceptibles d’améliorer l’humeur déprimée dans ses manifestations cliniques les plus graves, en agissant sur l’ensemble du syndrome dépressif.

Définition de la dépression Baisse du tonus neuropsychique associée à un sentiment de tristesse et à une inhibition psychomotrice avec ralentissement. Classée dans les troubles de l’humeur (dysthymie), elle est définit comme étant une maladie mentale caractérisée par Baisse de tonus neuropsychique associée à un sentiment de tristesse et à une inhibition psychomotrice avec ralentissement. Le risque majeur de ces états dépressifs est le suicide. Schématiquement, les antidépresseurs ont 3 activités : Sur l’humeur triste : action thymoanaleptique qui définie la qualité antidépressive du médicament. Sur l’anxiété : action sédative. Sur l’inhibition : action psychotonique ou désinhibitrice.

sémiologie Présence d’au moins cinq symptômes de cette liste 1. humeur dépressive* 2. désintérêt ou perte d’un plaisir* 3. insomnie ou hypersomnie 4. perte ou gain de poids significatif 5. fatigue ou perte d’énergie 6. culpabilité 7. baisse de l’aptitude à penser ou à se concentrer 8. idée de mort ou de suicide Durée supérieure ou égale à deux semaines Indices de handicap (social, familial, professionnel)

Bases biologiques de la dépression Un dysfonctionnement de certaines régions du cerveau. La dépression résulte d'altérations complexes des différents systèmes de neurotransmission, avec diminution des taux synaptiques de noradrénaline, de dopamine et de sérotonine.

Bases biologiques de la dépression Les amines sont acheminées vers l’extrémité axonale ou elles sont stockées dans des vésicules. Elles sont libérées sous l’effet de l’influx nerveux (exocytose calcium-dépendante) dans l’espace synaptique

Bases biologiques de la dépression La recapture des neurotransmetteurs se fait par transport actif sodium dépendant. La dégradation des mono-amines fait intervenir la mono-amine oxydase (MAO). Les « IMAO A » sont plus spécifiques de noradrénaline et sérotonine, Les « IMAO B » sont plus spécifiques de la dopamine.

Bases biologiques de la dépression Théorie adrénergique de la dépression la dysrégulation de la neuromodulation de la transmission adrénergique expliquerait l ’inhibition psychomotrice. le déficit en noradrénaline est responsable de l’humeur dépressive.

Bases biologiques de la dépression Théorie sérotoninergique de la dépression Le tryptophane améliore l ’humeur, Troubles psychologiques associés à une perturbation du système sérotoninergique expliquerait l ’humeur triste. Le tryptophane (précurseur de la sérotonine)

Bases biologiques de la dépression Théorie dopaminergique de la dépression L’activité dopaminergique est diminuée chez le déprimé. Réponse favorable à l ’administration d ’agonistes de la dopamine mais thérapeutique encore en cours d’essai.

Bases biologiques de la dépression Mécanisme d’action Bases biologiques de la dépression Inhibition de la recapture présynaptique Inhibition de la dégradation

classification ISRS IRSNA IMAO IMI ATC Paroxétine (DEROXAT) Fluoxétine (PROZAC) Citalopram (SEROPRAM, SEROPLEX) Sertraline (ZOLOFT) Fluvoxamine (FLOXYFRAL) Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ISRS Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IRSNA Venlafaxine (EFFEXOR) Milnacipran (IXEL) Duloxétine (CYMBALTA) Inhibiteurs de la monoamine oxydase IMAO Iproniazide (MARSILID) Moclobémide (MOCLAMINE) Clomipramine (ANAFRANIL) Amitriptyline (LAROXYL) Imipramine (TOFRANIL) IMI ATC Imipraminiques ou tricycliques Miansérine (ATHYMIL) Mirtazapine (NORSET) Tianeptine (STABLON) Autres

Indications des antidépresseurs (AD) Épisodes dépressifs majeurs (tous les AD). Prévention des récidives des dépressions récurrentes (tous les AD). Trouble panique (imipraminiques, ISRS, ISRSNA, IMAO A). Trouble obsessionnel compulsif (imipraminiques, ISRS). Prévention des récidives du trouble bipolaire (en association avec du lithium). Algies rebelles (imipraminiques). Énurésie de l’enfant (imipraminiques).

ATD TC et apparentés (ATD imipraminiques) Mécanisme d’action

Imipraminiques (ATC) 1) résorption Généralement bien résorbés après administration per os. 2) distribution - Forte liaison aux protéines plasmatiques (>70%). - Les imipraminiques passent la BHE et la barrière placentaire. 3) Métabolisme Certaines molécules, biotransformées au niveau hépatique, aboutissent à la formation de métabolites actifs susceptibles d'avoir un profil thérapeutique différent de celui de la molécule initiale : c'est le cas de l'amitriptyline (aux propriétés sédatives) métabolisée en nortriptyline qui est, quant à elle, plutôt psychotonique. Les t 1/2 sont variables : imipramine : 9 à 20h, amitriptyline : 35 à 50h. 4) élimination Essentiellement rénale sous forme de dérivés inactifs.

Imipraminiques (atc) Propriétés thérapeutiques amélioration de l'humeur action psychotonique (= levée des inhibitions)... ou action sédative On distingue: - les AD psychotoniques (= désinhibiteurs), tels que la désipramine (PERTOFRAN),utilisés préférentiellement chez les sujets inhibés, - les molécules sédatives, type amitriptyline (LAROXYL) et trimipramine (SURMONTIL), utilisées chez les déprimés agités, anxieux ou insomniaques.

imipraminiques EFFETS INDESIRABLES liés à la nature de la maladie dépressive Risque de suicide par levée de l'inhibition psychomotrice - en début de traitement il peut arriver que le ralentissement psychomoteur soit amélioré alors que l’humeur dépressive et l'angoisse persistent, facilitant ainsi le passage à l'acte suicidaire.

imipraminiques EFFETS INDESIRABLES 2) liés aux effets des ATD -Prise de poids. -Insomnie et anxiété avec les dérivés psychotoniques, somnolence avec les dérivés sédatifs. -Tremblements. - Effets anticholinergiques. + sécheresse de la bouche, tachycardie, rétention urinaire, troubles de l'accomodation, élévation de la pression intra-oculaire, constipation. + hypotension orthostatique.

LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE (IMAO) Propriétés thérapeutiques Les IMAO sont les AD les plus désinhibiteurs et psychotoniques. Ils ne présentent pas d'effet sédatif et sont dépourvus d'effets anticholinergiques.

IMAO = inhibiteurs de la MAO Mécanisme d’action

LES INHIBITEURS DE LA MONO-AMINE OXYDASE (IMAO) EFFETS INDESIRABLES -Troubles tensionnels - Effets centraux : insomnie, euphorie, risque suicidaire. - Hépatotoxicité rare : hépatites toxiques dues à des métabolites des IMAO. - Troubles neurologiques : polynévrites et risque d'épilepsie.

ATD de nouvelle ISRS Mécanisme d’action

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS) La fluvoxamine (FLOXYFRAL) Par rapport aux autres IRS, la fluvoxamine présente l'avantage de posséder une demi vie d'environ 15 heures (sans métabolite actif), au lieu de plusieurs jours pour ses concurrents. Résorption digestive rapide et complète la fluvoxamine est un AD majeur, efficace, bien toléré (hormis somnolence, tremblement, nausées) et peu toxique.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS) La fluoxétine (PROZAC) Pour l'instant, le seul désavantage connu de cette molécule est sa longue demi-vie (4 à 15 js) doublée de celle de son métabolite actif, la norfluoxétine. Résorption digestive bonne, élimination urinaire très lente.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS) La paroxétine (DEROXAT, DIVARIUS). Résorption digestive bonne, demi-vie de 24h Sa prescription est déconseillée chez les enfants et adolescents chez qui elle augmente (plus que les autres AD) comportement suicidaire.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE ET DE LA NORADRÉNALINE (IRSNA) la venlafaxine (EFFEXOR), le milnacipran (IXEL) et la doluxétine (CYMBALTA) Cliniquement, leur profil est similaire à celui des ISRS et ils sont tous trois indiqués dans les épisodes dépressifs majeurs. La venlafaxine est en plus indiquée dans le trouble anxieux généralisé et les « phobies sociales ». La doluxétine possèdent deux indications « hors psychiatrie » : l’incontinence urinaire d’effort chez la femme et les douleurs neuropathiques liées au diabète.

LES INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE LA SEROTONINE (IRS), SELECTIFS OU MIXTES Interactions médicamenteuses : Les IRS « purs » ou mixtes sont contre-indiqués en association avec les IMAO non sélectifs et déconseillés en association avec les IMAO sélectifs, les imipraminiques en raison du risque de syndrome sérotoninergique. Les inhibiteurs mixtes de la recapture (sérotonine et noradrénaline) sont déconseillés avec les sympathomimétiques α et β. Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l’apparition (éventuellement brutale) simultanée ou séquentielle d’un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l’hospitalisation, voire entraîner le décès. Ces symptômes peuvent être d’ordre psychique (agitation, confusion, hypomanie), végétatif (hypo-ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement, coma), moteurs (myoclonies, tremblements, rigidité, hyperactivité), digestifs (diarrhée).

LES AD « NI IMIPRAMINIQUES, NI IMAO, NI IRS » (autres) Ces AD sont moins régulièrement efficaces que les AD de référence dans les dépressions sévères. Ils sont réservés aux dépressions de moindre intensité ou lors des contre-indications des imipraminiques. Cependant, plusieurs de ces dérivés semblent crédités d'une meilleure rapidité d'action; leur toxicité est moindre que celle des imipraminiques, ce qui réduit les risques liés à une absorption massive.

A propos du millepertuis (Herbe de Saint-Jean) Les « sommités fleuries » du Millepertuis (Hypericum perforatum L.) sont utilisées dans le « traitement de courte durée des états de tristesse passagère accompagnés de baisse d’intérêt et de troubles du sommeil » Par ailleurs les propriétés inductrices enzymatiques du Millepertuis sont à l’origine de la diminution d’activité d’autres médicaments ou d’un rebond d’activité à l’arrêt du Millepertuis.

recommandations ATD sont indiqués dans épisodes dépressifs majeurs. Pas de changement du traitement ATD pour inefficacité avant 2 à 3 semaines. Pas d’interruption du traitement dès disparition des symptômes. Interruption progressive du traitement. Traitement prophylactique des récidives justifié chez patients qui ont eu 2 ou 3 épisodes dépressifs. Voie IV réservée à l’hôpital. Sujet de + de 70 ans, posologie initiale réduite de moitié de celle préconisée chez l’adulte. Pas d’interruption du traitement dès disparition des symptômes: risque rechute. Interruption progressive du traitement : sinon risque de syndrome se sevrage.

CONCLUSION A côté de la chimiothérapie antidépressive, il faut également citer la sismothérapie (électrochoc). Les psychothérapies constituent, quant à elles, non pas une alternative mais un complément très utile à tout traitement antidépresseur. La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un traitement non pharmacologique dont l’utilisation est de plus en plus fréquente

Merci de votre attention