BICH 6423 Mécanisme et régulation de l’activité des macromolécules Choc oxydatif Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Choc oxydatif Déséquilibre entre formation de dérivés réactifs de l'oxygène et le métabolisme protecteur DRO (dérivés réactifs de l'oxygène - ROS) Réduction partielle (un e-) de O sous-produits (indésirables) du métabolisme normal ou de défense Cause du vieillissement ? Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Stress oxydatif: sources des DRO Chaine respiratoire Principale source cellulaire Complexe IV qui réduit O2 en H2O Cycle Q (quinone): •Q + O2 -> •O2 -> •OH- Niveau basal de ROS durant fonctionnement normal Amplifié par blocage de la chaine respiratoire Anoxie ou hypoxie (peu/pas Poisons mitochondriaux Peroxysomes Radiations ionisantes Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Stress oxydatif: sources des ROS Métabolisme: xanthine oxydase, cyt P450 Réactions spécifiques: Rn de Fenton Phagocytes (•O2-), oxide nitrique (•NO), peroxynitrite (OONO-) Agents exogènes (H2O2) Pathologies? (causes ou conséquences) Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Stress oxydatif: dommages cellulaires Lipides insaturés des membranes => perte de propriétés Protéines => dénaturation ADN => mutations => Associé à pathologies: cancer, Alzheimer, asthme, ischémie, déficits fonctionnels liés au vieillissement, diabète, etc…….. Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

DRO H2O2, ROOH, •O2-, -, ONOO-, ? Produits très réactifs (•OH-) Diffusant loin de leur point de formation (•OH-, ONOO-, ) Produits très réactifs (OH•-) Diffusant loin de leur point de formation (H2O2) Formant des radicaux libres capables d'amorcer/propager des réactions en chaîne (•O2-) Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Principaux ROS •O2- : anion superoxide H2O2 : peroxyde d'H - réactif chaine respiratoire ou auto-oxydation de O2 H2O2 : peroxyde d'H réactif - dismutation O2- soluble dans membranes •OH-: radical hydroxyle très réactif Rn Fenton Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Principaux DRO (suite) HOCl: acide hypochloreux très réactif: acides aminés, thiol soluble dans membranes Autres: hydroperoxydes organiques (ROOH), oxyde nitrique (•NO), peroxyde nitrique (OONO-) Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Roles catalytiques des métaux dans la formation des DRO Fe, Cu, Cr, Va, Co Réaction de Fenton Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + OH• + OH- Fe2+ + H2O2 ===> Fe3+ + HOO• + H+ => Formation de radicaux libres potentiellement dangereux Réaction de Haber-Weiss Quinones Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Systèmes protecteurs Antioxydants endogènes ou alimentaires => Désactivateurs ("scavengers" intra- ou extracellulaires) Vitamine C (ascorbate), vitamine E, polyphénols, Méthionine et autres échangeurs thiol-disulfures… Systèmes Catalase-SOD Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Systèmes protecteurs (suite) Diverses peroxydases Glutathion Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme Peroxydase (échange thiol-disulfure) (GSHPx) Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Glutathion Principal agent de maintien des conditions réductrices du cytoplasme Tripeptide oscillant entre formes oxydées (GSSG) et réduites (GSH) oxydantes Élimination de molécules oxydantes toxiques Echange thiol-disulfure Cytoplasme: GSH:GSSG = 50:1 Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Réactions du glutathion Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Gluthation Echange thiol-disulfure GSH  GSSG: élimination de molécules oxydantes toxiques GSSH  GSH: regénération du GSH Avec NADPH + H+ comme donneur d’électrons NADPH: produit par voie des pentoses (cyto) Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Glutathion peroxydase (élimination) 2 GSH + H2O2  GSSG + 2 H2O (mitochondrie) Élimination du H2O2 + ac. gras peroxydés Glutathion réductase GSSG + NADPH + H+ -----> 2 GSH (mitochondrie) Transfert du NADPH cyto -> mito Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif

Superoxyde dismutase (SOD) et catalase SOD: 2 O2- + 2 H+ ---> H2O2 + O2 Cofacteur métallique: Zn2+, Cu2+, Mn2+, Fe2+ Production d’un H2O2 qui doit être éliminé (catalase) Catalase: 2 H2O2 ==> 2 H2O + O2 H2O2 seulement provenant SOD ou autre Automne 2009 BICH 6423 - Choc oxydatif