Emmanuel Mitry Institut Curie, Paris-St-Cloud

Traitement préopératoire ? Tumeurs résécables mais à risque élevé de reprise évolutive Objectifs Diminuer le risque de récidive locale et à distance Améliorer la survie globale Sans majorer morbidité/mortalité postopératoire Chimiothérapie Radio-chimiothérapie concomitante ou séquentielle L'objectif d'un traitement médical préopératoire des tumeurs considérées comme résécables mais à risque élevé de reprise évolutive, est de diminuer le risque de récidive locale et à distance pour améliorer la survie globale, sans majorer significativement la morbidité et la mortalité postopératoires. Plusieurs stratégies de traitement pré- ou péri-opératoires ont été évaluées : chimiothérapie néoadjuvante ou péri-opératoire et radiochimiothérapie concomitante principalement. Il faut noter que l’inclusion des carcinomes épidermoïdes et des adénocarcinomes de l’oesophage ainsi que des adénocarcinomes de la jonction oeso-gastrique et de l’estomac dans de nombreux essais thérapeutiques vient compliquer l’interprétation de leurs résultats et l’établissement des référentiels thérapeutiques

Chimiothérapie périopératoire : MAGIC ADK oeso 14,5% AJOG 11,5% % Stades II et III (endoscopie, TDM – pas d’EE) R ECF x 3 puis chirurgie puis ECF x 3 (n = 250) Chirurgie (n = 253) Chirurgie R0 : 79 % (chimio) versus 70 % (chir) ; p = 0,029 Pas d'augmentation de la morbidité ou mortalité opératoire après chimiothérapie Chimiothérapie postopératoire : 42% La chimiothérapie péri-opératoire est un traitement de référence depuis la publication de l'essai MAGIC en 2006 [9]. Cet essai randomisé de phase III a comparé, chez 503 patients atteints d’un adénocarcinome de localisation gastrique principalement, mais également du bas-oesophage et de la JOG (14,5 % et 11,5 % de l’effectif respectivement) un traitement par chirurgie exclusive à une chirurgie encadrée par une chimiothérapie péri-opératoire. Il s’agissait dans tous les cas de tumeurs résécables classées de stades II ou III sur la base des données endoscopiques et tomodensitométriques (pas d'échoendoscopie pré-thérapeutique). La chimiothérapie testée correspondait à une association d’épirubicine (50 mg/ m2 à J1), de Cisplatine (60 mg/m2 à J1), et de 5-fluorouracile (infusion intra-veineuse continue de 200 mg/ m2/j de J1 à J21) (protocole ECF) administrée sous la forme de 6 cycles de 3 semaines (3 cycles préopératoires et 3 cycles postopératoires). Seuls 41,6 % des patients randomisés dans le « bras chimiothérapie » ont reçu les 6 cycles de traitement prévus. La mortalité et la morbidité postopératoires n'étaient pas significativement différentes entre les 2 groupes. Il existait une tendance à une distribution plus favorable des stades chez les malades traités par chimiothérapie : stades T1-T2 (51,7 % versus 36,8 % pour les malades traités par chirurgie exclusive) ; stades N0-N1 (84,8 % versus 70,7 % pour les malades traités par chirurgie exclusive). L'essai était positif pour son objectif principal avec une amélioration significative de la survie globale chez les patients traités par chimiothérapie péri-opératoire : 36 % versus 23 % pour les malades traités par chirurgie exclusive ; HR = 0,75 ; p = 0,009) (figure 1). Ce bénéfice était observé pour les différentes localisations tumorales et semblait plus important pour les adénocarcinomes de la jonction oeso-gastrique (HR proche de 0,5) que pour les adénocarcinomes du bas oesophage (HR proche de 0,8), sous réserve d’une interprétation sujette à caution compte tenu du faible effectif Cunningham et al. N Engl J Med 2006;355:11-20

Chimiothérapie périopératoire : MAGIC Survie à 5 ans : 36% vs 23% HR = 0,75 Cunningham et al. N Engl J Med 2006;355:11-20

Chimiothérapie périopératoire ACCOR 07- FFCD 9703 AJOG 64 % ADK oeso 11% R FP x 2 à 3 => chirurgie => FP x 3 à 4 (n = 113) Chirurgie (n = 111) L'intérêt de la chimiothérapie périopératoire a été confirmé par l'étude de phase III française FFCD-FNCLCC FP = 5FU: 800 mg/m² CI J1-5 - CDDP: 100 mg/m² J1 ou J2, J1=J28 M Ychou - JCO 2011;29:1715

Chimiothérapie périopératoire ACCOR 07- FFCD 9703 L'intérêt de la chimiothérapie périopératoire a été confirmé par l'étude de phase III française FFCD-FNCLCC M Ychou - JCO 2011;29:1715

CT périopératoire ACCOR 07-FFCD 9703 (%) Chir CT + chir Chirurgie 99 96 Mortalité/morbidité post-op 4,1/19 4,6/26 Résection RO 74 87 0,04 T3-T4 68 58 0,05 N0 20 33 0,08 Les résultats sont tout à fait concordants avec ceux de l'essai MAGIC administration de la chimiothérapie postopératoire chez 50 % des patients inclus seulement M Ychou - JCO 2011;29:1715

CT périopératoire ACCOR 07-FFCD 9703 La survie sans récidive et la survie globale (objectif principal de l'essai ; 38 % versus 24 % à 5 ans, HR :0,69 ; p = 0,02) étaient significativement augmentées chez les patients recevant le traitement avec chimiothérapie. M Ychou - JCO 2011;29:1715

CT périopératoire ACCOR 07-FFCD 9703 La survie sans récidive et la survie globale (objectif principal de l'essai ; 38 % versus 24 % à 5 ans, HR :0,69 ; p = 0,02) étaient significativement augmentées chez les patients recevant le traitement avec chimiothérapie. M Ychou - JCO 2011;29:1715

Chimiothérapie préopératoire EORTC 40954 AJOG Siewert II et III, T3-4NxM0 (coelioscopie) 5FU-CDDP préopératoire Arrêt des inclusions à 144 pts (40% effectif prévu) (%) Chimio Chirurgie Résection RO 81,9 66,7 0,03 N0 38,6 23,5 0,01 Bénéfice essais MAGIC et ACCOR semble essentiellement lié à la chimio préopératoire. Intérêt réel de la CT post-opératoire ? Schuhmacher JCO 2010;28:5210

CT préopératoire EORTC 40954 Pas de bénéfice de survie. Manque de puissance ? INT-113 : 216 pts, 54% ADK : pas de bénéfice de survie MRC-OEO2 : 802 pts, 2/3 ADK : S5 23 vs 17%, HR 0,84, p=0,03 faveur CT préop Schuhmacher JCO 2010;28:5210

Chimiothérapie préopératoire Méta-analyse INT-113 : 216 pts, 54% ADK : pas de bénéfice de survie MRC-OE02 : 802 pts, 2/3 ADK : S5 23 vs 17%, HR 0,84, p=0,03 INT-113 : 216 pts, 54% ADK : pas de bénéfice de survie MRC-OEO2 : 802 pts, 2/3 ADK : S5 23 vs 17%, HR 0,84, p=0,03 faveur CT préop Gebski Lancet Oncol 2007;8:226-34

Radio-chimiothérapie préopératoire Méta-analyse Gebski Lancet Oncol 2007;8:226-34

Radio-chimiothérapie vs chimiothérapie préopératoire CT (5FU-CDDP 15 sem) puis chirurgie (n = 59) CT 12 sem puis RCT 30 Gy puis chirurgie (n = 60) AJOG I (55%) ou II-III (45%) uT3-4NxM0 Objectif principal : survie à 3 ans (25 % => 35 %) 354 pts prévus Arrêt après 126 inclusions, 119 éligibles AJOG (type I : 55 % de l’effectif ; types II/III : 45 % de l’effectif) Protocole PLF : 5FU 2g/ m2/j en perfusion continue de 24h + acide folinique J1+7, cisplatine 50 mg/m2/j J1, J1 = J15). RCT : PLF 2 cures RTE 30 Gy avec cisplatine + étoposide Stahl et al. JCO 2009;27:851

Radio-chimiothérapie vs chimiothérapie préopératoire CT RCT p % Résection R0 69,5 71,5 % pRC 2 15,6 0,03 % ypN0 37,7 64,4 0,01 Mortalité postop 3,8 10,2 0,26 ). Les résultats de cette étude sont en faveur du traitement combiné : absence de différence entre le 2 groupes pour le taux de résection de type R0 mais augmentation significative de la fréquence des réponses histologiques complètes au niveau de la tumeur primitive (pCR : 15,6 % versus 2 %, p = 0,03) et des métastases ganglionnaires (ypN0 : 64,4 % versus 36,7 %, p = 0,01) ; survie à 3 ans de 47,7 % dans le bras combiné versus 27,4 % dans le bras chimiothérapie (HR = 0,67 ; différence statistiquement non significative, probablement par manque de puissance). L'étude australienne de phase II-III TOPGEAR qui est actuellement en cours vise également à comparer une chimiothérapie préopératoire (de type ECF) à un traitement combiné (2 cures d’une chimiothérapie d’induction de type ECF ou ECX suivies d’une séquence de radio-chimiothérapie). Stahl et al. JCO 2009;27:851

Radio-chimiothérapie vs chimiothérapie préopératoire CT + chir RCT + chir p Survie médiane (mois) 21,1 33,1 Survie à 3 ans 27,7 47,4 0,07 Stahl et al. JCO 2009;27:851

ADK gastrique st >1 CT périopératoire (grade A) Recommandations TNCD ADK gastrique st >1 CT périopératoire (grade A) ADK oeso uT1-2N1 ou uT3N0 Pas de référence 2 options : RCT (gr B) ou CT (gr C) préopératoire ADK oeso uT3N1 ou uT4N0-1 (st III) Référence : CT préopératoire (gr C) Options : RCT préopératoire ou exclusive (accord expert)