METABOLISME DES ACIDES GRAS S.A HAMMA
Introduction 1 Les acides gras ont un triple rôle : Structural - Phospholipides , glycolipides membranaire. Fonctionnel - Des dérivés d’acides gras sont des messagers (diacylglycérol) et des modulateurs (prostaglandines et leucotriènes) cellulaires. Energétique - la β-oxydation, en aérobiose source d’énergie (sauf les tissus gluco- dépendants) +++muscles et myocarde , foie, tissu adipeux . --- cortex rénal, testicules….
Introduction 2 La majorité des acides gras sont exogènes . Synthèse endogènes à partir de l’acétyl-CoA Le niveau de synthèse est bas, sauf dans certaines circonstances nutritionnelles : régime hyperglucidique. Le foie et le tissu adipeux peuvent remanier les acides gras (exogènes ou endogènes) par élongation et/ou désaturation. Tissu adipeux Foie Glande mammaire
Introduction 3 Le métabolisme des acides gras comprend : Le catabolisme par β-oxydation en acétyl-CoA. La synthèse à partir de l’acétyl-CoA. Les réactions d’élongation et / ou désaturation
Chylomicrons intestinaux La β-oxydation 1 Origine des acides gras Triglycérides Triglycérides Chylomicrons intestinaux VLDL hépatiques Tissus adipeux lipoprotéine lipase plasmatique Triglycéride lipase Acides gras β-oxydation
La β-oxydation 1 La β-oxydation = hélice de Lynen : la voie du catabolisme oxydatif aérobie des acides gras (Acyl-CoA) en d’acétyl-CoA. Oxydatif : par prélèvement d’atomes d’hydrogène (sont accepteurs les NAD et FAD). Aérobie : en présence d’oxygène. Toutes les enzymes catalysant cette voie sont mitochondriales. Dans le foie et les reins, la β-oxydation a lieu également dans les peroxysomes).
La β-oxydation 2 Etapes préliminaires 1- Activation des acides gras 2- Transfert intra-mitochondrial des acyl-CoA
La β-oxydation 3 1- Activation des acides gras Etapes préliminaires Acyl-CoA synthétase R-CH2-COOH + ATP + HSCoA R-CH2-CO~SCoA + AMP + PPi Pyrophosphatase PPi +H2O 2Pi
La β-oxydation 4 Etapes préliminaires Membrane interne mitochondriale est imperméable aux acyl-CoA Navette de la carnitine
La β-oxydation 5 Etapes préliminaires N.B: Déficits en transférase et translocase altération de l’oxydation des acides gras
La β-oxydation 5 ß-oxydation β-oxydation ou hélice de Lynen Séquences formées de 4 réaction Acide gras Cn Oxydation par FAD hydratation Oxydation par NAD Coupure ( thiolyse ) par CoA Sens α ω Acide gras Cn-2 Acétyl-CoA
La β-oxydation 6 β-oxydation ou hélice de Lynen
La β-oxydation 7 β-oxydation ou hélice de Lynen
La β-oxydation 8 β-oxydation ou hélice de Lynen RÉPÉTITION DU CYCLE DE Β-OXYDATION
La β-oxydation 9 β-oxydation ou hélice de Lynen Molécules d’intérêt biologique CO2+H2O DEVENIR DE L’ACÉTYL-COA
La β-oxydation 10 β-oxydation ou hélice de Lynen Certains acides gras nécessitent des étapes supplémentaires pour leur dégradation Acides gras saturés à nombre Impair de carbones Acides gras insaturés
La β-oxydation 11 β-oxydation ou hélice de Lynen ACIDES GRAS SATURÉS À NOMBRE IMPAIR DE CARBONE Succinyl-CoA CYCLE DE KREBS
La β-oxydation 12 ACIDES GRAS INSATURÉS EX: ACIDE LINOLEIQUE C18 :2Δ9,12 Cis-delta3-Cis-delta6- Diénoyl-CoA 3,2-Enoyl-CoA isomérase Trans-delta2-Cis-delta6- Diénoyl-CoA Acétyl-CoA Cis-4-Enoyl-CoA Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA
La β-oxydation 13 Trans-delta2-Cis-delta4- Diénoyl-CoA Trans-delta3-Enoyl-CoA Trans-delta2-Enoyl-CoA
La β-oxydation 13 BILAN ENERGETIQUE
La synthèse 1 La synthèse des acides gras à partir de l’acétyl-CoA fait appel à trois mécanismes distincts, à localisation intracellulaires différents : La synthèse cytosolique ou voie de Wakil à partir de l’acétyl-CoA jusqu’au palmitoyl-CoA (C 16). L’élongation mitochondriale allongeant au-delà de C16 les acides gras préformés dans le cytosol. - L’élongation et la désaturation microsomales formant les acides gras insaturés.
La synthèse 2 La synthèse cytosolique Les substrats de la synthèse du palmitoyl-CoA - L’acétyl-CoA - L’ATP - Le NADPH, H+ Origine de l’acétyl-CoA - La glycolyse surtout. - Le catabolisme d’acides aminés (lors des régimes hyperprotidiques).
La synthèse 3 La synthèse cytosolique Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
La synthèse 3 La synthèse cytosolique Transport du radical Acétyle de la matrice dans le cytosol par le citrate
Pyruvate + CO2 + ATP + H2O OAA + ADP + Pi + 2H+ La synthèse 4 La synthèse cytosolique Malate déshydrogénase OAA + NADH,H+ Malate + NAD + Malate + NADP+ Pyruvate + CO2 + NADPH,H+ Pyruvate + CO2 + ATP + H2O OAA + ADP + Pi + 2H+ Somme des réactions NADP+ + NADH,H+ +ATP + H2O NADPH,H+ + NAD++ ADP + Pi + H+ Enzyme malique Pyruvate carboxylase
La synthèse 5 L’origine du NADPH, H+est triple : La synthèse cytosolique L’origine du NADPH, H+est triple : - La décarboxylation oxydative du malate en pyruvate (surtout dans le tissu adipeux) - Les 2 premières réactions de la voie des pentoses phosphate (surtout dans le foie et les glandes mammaires en période de lactation). - La réaction catalysée par l’isocitrate déshydrogénase cytosolique (réaction mineure).
La synthèse 6 Tansformation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA La synthèse cytosolique Tansformation de l’acétyl-CoA en malonyl-CoA CH3-CO~SCoA + CO2 + ATP HOOC-CH2-CO~SCoA + ADP + Pi Réaction irréversible , c’est l’étape qui engage la synthèse des AG l'acétyl-CoA carboxylase
La synthèse 7 La synthèse cytosolique Cycle d’élongation des acides gras Acide gras synthase
La synthèse 8 La synthèse cytosolique
La synthèse 9 La synthèse cytosolique 2 1 Réaction 1 Transfert du groupement acétyl de l’acétyl-CoA sur le SH de la β-cétoacylsynthase. Enzyme : Acétyl transacylase. 2 Réaction2 Transfert du groupement malonyle du malonyl-CoA sur le SH de de l’ACP. Enzyme : malonyl transacylase. 1
La synthèse 10 La synthèse cytosolique Réaction 3 Condensation des groupements acétyl et malonyle en groupement acétoacyle (β-cétoacyl) lié au –SH de l’ACP, avec élimination d’une molécule de CO2, réaction irréversible. Enzyme : β-cétoacylsynthase. 6 5 4 β-cétoacyl
La synthèse 11 La synthèse cytosolique 6 5 4 β-cétoacyl 4 β- hydoxyacyl 5 Trans-Δ2-énoyl. 6 Butyryle
La synthèse 12 La synthèse cytosolique
La synthèse 13 La synthèse cytosolique
La synthèse 14 L’élongation mitochondriale La palmitoyl-CoA, après passage dans la matrice mitochondriale grâce à la navette de la carnitine, poursuit son élongation par simple réversion de la β oxydation (la seule différence est la dernière réaction d’oxydoréduction : le NADP remplace le FAD), l’acétyl-CoA étant donneur d’unités dicarbonées.
L’élongation et la désaturation microsomales La synthèse 15 L’élongation et la désaturation microsomales Face luminale du réticulum endoplasmique lisse . Elongation catalysée par des élongases. - Donneur d’unités dicarbonéesl: le malonyl-CoA. - Coenzyme réducteur :le NADPH,H+. Désaturations par des acyl-CoA désaturases. La première double liaison est créée en position 9. Le palmitoyl-CoA (C16 :0) palmitoléoyl-CoA (C16 :1 Δ9) le stéaroyl-CoA (C18 :0) oléoyl-CoA (C18 :1).
La synthèse 16 Chez les animaux : doubles liaisons entre la Δ9 et l’atome de carbone carboxylique. Chez les végétaux, elles peuvent être introduites également entre le Δ9 et l’atome de carbone méthylique. le linoléate et l’α-linolénate (précurseur des eicosanoïdes) ne peuvent être synthétisés chez les animaux = AG indispensables, leur besoin est couvert par les lipides d’origine végétale.
L’élongation et la désaturation microsomales La synthèse 17 L’élongation et la désaturation microsomales linoléate , α-linolénate - Δ6 désaturation - Elongation - Δ5 déaturation ω-6 et ω-3 acide eicosatrienoïque (C20 :3Δ8,11,14) eicosatetranoïque(C20 : 4Δ5,8,11,14)(acide arachidonique) eicopentanoïque(C20 : 5Δ5,8,11,14,17) précurseurs des eicosanoïdes (prostaglandines, prostacyclines, thromboxane et leucotrènes).
Régulation de la synthèse des acides gras 1 l’énergie des glucides en excès La capacité de stockage énergétique sous forme glucidique (glycogène) est limitée La disponibilité en substrats d’origine glucidique L’activité de l’acétyl-CoA carboxylase Stockage sous forme lipidique (acides gras) dans le tissu adipeux.
Régulation de la synthèse des acides gras 2 1- Disponibilité en substrats d’origine glucidique - Acétyl-CoA Pyruvate d’origine glycolytique. - ATP Oxydation de l’acétyl-CoA dans le cycle de l’acide citrique - NADPH, H+ Voie de pentoses phosphate (moitié). Insuline Hormone de l’état post-prandial Accélère la glycolyse Facilite la pénétration du glucose dans l’adipocyte Transporteur GLUT 4 insulinodépendant
Régulation de la synthèse des acides gras 3 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase Catalyse la réaction limitante de la synthèse. Acétyl CoA + CO2 + ATP Malonyl CoA + ADP + Pi Enzyme soumise à: a- un contrôle allostérique b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 4 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase a- Le contrôle allostérique Protomère inactif Polymère filamenteux actif
Régulation de la synthèse des acides gras 5 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase a- Le contrôle allostérique Citrate Isocitrate Besoins cellulaires satisfaits Excès d’ATP Isocitrate déshydrogénase - α -cétoglutarate ↑ ↑ Citrate Acétyl-CoA carboxylase OAA + acétyl-CoA Cytosol Phosphofructokinase I - Voie des pentoses phosphate G6P NADPH,H+
Régulation de la synthèse des acides gras 6 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase b-une régulation par modification covalente
Régulation de la synthèse des acides gras 7 Régulation de l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase
Régulation de la synthèse des acides gras 8 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase b-une régulation par modification covalente Triglycérides + Tissu adipeux Période post-prandiale Synthèse des acides gras ↑↑Rapport insuline/glucagon ↑↑ Charge glucidique Malonyl-CoA - Carnitine acyl- transférase I Inhibition ß-oxydation.
Régulation de la synthèse des acides gras 9 2- De l’activité de l’acétyl-CoA carboxylase b-une régulation par modification covalente Tissus consommateurs d’acides gras ( muscles et myocarde) Période de jeûne ou activité physique Acides gras lipolytiques ↓↓Rapport insuline/glucagon Adrenaline - Acétyl-CoA carboxylase ↓↓ Malonyl-CoA ß-oxydation Carnitine acyl- transférase I