syndromes de Marfan et apparentés G Jondeau Centre de référence syndromes de Marfan et apparentés Hôpital Bichat 75018 www.marfan.fr

A quoi est dû le syndrome de Marfan ?

Elastic fiber Microfibrils

Circulation. 2002;106:900

Desorganisation fibres élastine Fibres elastine en vert:normal Fibres elastine en vert : Marfan 5

Importance des MMP Control, MMP-7 Mucoid degenration MMP-7 Human Pathology 2008

Comment fait on le diagnostic ?

Difficile : grande variabilité Circulation (in press)

De Paepe Am J Human Genet 1996;62:417 3 systèmes, 2 critères majeurs (18 ans) Génétique: Parent MFS, mutation pathogène FBN1, linkage à FBN1 (1) Cardio-vasculaire Dilatation ou dissection de l ’aorte ascendante (1) PVM±IM, Dilat AP (<40 y.o.), Ca anneau M < 40 y.o., Dilat ou dissec Ao descend thor ou abdo < 50 ans (1) Oculaire ectopie cristallin, cornée plate,  longueur axiale globe,  myosis (2) Squelette (2 M ou 1M + 2m): M (>4): Pectus carinatum ou chirurgical, SI/SS > 1.05, poignet et pouce, Scoliose > 20° spondylolistesis, coudes<170°, pied plat: m: Pectus modéré, Hyperlaxité, palais arqué, aspect Pulmonaire: pneumothorax, bulles apicales (1) Dure mère: ectasie dure-mère lombo-sacrée (scanner ou IRM) Peau: vergetures, hernies récidivantes ou sur cicatrice (1) 9

M Godfrey Am J Hum Genet 1990;46:661

13

Intérêt Biologie moléculaire 56 29 15 10 12 78 J Med Genet 2008

N. Paganini Aménophis IV A. Lincoln S. Rachmaninov 15

Quelle prise en charge actuelle ?

ESC 2007 17

Sur quoi est-on d’accord ? Limitation des sports isométriques Prophylaxie endocardite Traitement béta-bloquant Inhibiteurs calciques si intolérance ? IEC (inefficaces ?) ? Sartan (inefficaces ?) Chirurgie préventive

ß blockade > 11 y.o. HR < 100 bpm exercise Control ß- death 2 0 Dissec 4 2 AR 2 2 >6cm 1 1 Total 9/38 (23%) 5/32 (16%) Shores N Engl J Med 1994;330:1335-41

Dissection descendante 5% 10% 20% 30% 35% 45% 55% 60% ≤ 31 33 35 36 37 41 43 47 surgery Aortic diameter at Valsalva sinus (mm) Percentage of patients 50 ESC 2009

Diamètre aortique

- Type de chirurgie de l’aorte ascendante ESC 2008 22

Progrès en vue ?

Modèle animal : souris KI Mouse C1663R cystein within cbEGF-like domain No clinical or histologic features of MFS Immunohistochemistry: presence of human epitope : bioavailability and competence of cysteine-substituted fibrillin-1 to participate in microfibrillar assembly Mouse C1039G cystein within cbEGF-like domain Clinical and histologic features of MFS Judge J. Clin. Invest. 114:172–181 (2004)

Post natal TGFB antibody Voie TGB-béta… Post natal TGFB antibody Habashi JP Science 2006;312:117

Post natal TGFB antibody Voie TGF-béta, sartan ? Post natal TGFB antibody Habashi JP Science 2006;312:117

Etudes en cours dans le syndrome de Marfan USA Losartan vs Atenolol: randomised open label Atenolol :  HR by 20% on Holter (max 250 mg) Losartan: 0.4 mg/kg (max 100 mg) France Losartan on top of ttmt randomised double blind 10 yo and older 50mg if <50 kg 100 mg if > MARFAN-SARTAN

Delay 1st symptom - diagnosis (years)‏ 29

Un avant gout de complexité

morts subites arbre complet mort subite Bentall 29 27 35 39 57 47 35 9 morts subites arbre complet Nature Genet 2006

Syndrome de Loeys Dietz NEJM 2006;355:8

Survie TGFBR2 vs FBN1 cohortes (n=90, 293) P=0.0216 Circulation (in press)

Survie TGFBR2 vs FBN1 groupes (n=71, 243) Circulation (in press)

FTAA et persistance du canal artériel FTAA4 (OMIM #132900) gène en 16p13 : MYH11 protéine : myosine ch.lourde Khau Van Kien, Eur J Hum Genet, 2004, 12:173 Zhu, Nat Genet, 2006, 38:343

ACTA 2 Nature Genet 2007

dégénérescence mucoide dégradation de la matrice Diversité des étiologies & monotonie des phénotypes syndromiques dégénératifs fibrilline/TGFbR/myosin/Acta 2/notch-1/Glut 10 molécules cellules apoptose CML dégénérescence mucoide protéases tissue dégradation de la matrice anévrysmes dissections clinique registres/familles informatives/ biothèques (plasmas, tissus, cellules) critères de substitution/essais thérapeutiques

Conclusions Monotonie du phénotype Gènes : multiples Enquête familiale pas de diagnostic étiologique histologique Gènes : multiples FBN1, TGFBR1, TGFBR2, prot contractiles Enquête familiale Tous les anévrysmes ! Progrès thérapeutiques en vue ?

Merci

Ahimastos JAMA 2007;298:1539

NEJM 2008