L’anesthésie générale balancée Pr Marcel Chauvin Service d’Anesthésie-Réanimation Hôpital Ambroise Paré (Boulogne)

Définition de l ’anesthésie balancée Association de techniques et de substances de classes différentes à action complémentaires, additives ou synergiques Objectif: obtenir les bénéfice de chaque médicament sans les effets indésirables Association optimale Anesthésie générale: balance (équilibre) entre morphiniques et anesthésiques

Pourquoi un morphinique associé à un anesthésique Interactions entre morphiniques et anesthésiques

Différentes MAC MAC (mouvement) MAC-BAR (blockade of adrenergic response) : environ 1,5 à 2 MAC MAC-EI (endotracheal intubation) : environ 1,3 à 1,5 MAC MAC-awake : concentration alvéolaire pour laquelle 50 % des patients ouvrent les yeux à la commande, environ 0,3 à 0,5 MAC

Réduction de la MAC de l’isoflurane par le fentanyl Décroissance initiale importante de la MAC (- 63 % à 3 ng/ml de fentanyl) Puis effet plafond McEwan et al. Anesthesiology 1993.

Réduction de la MAC du sévoflurane par le fentanyl Réduction de 61 % de la MAC à 3 ng/ml de fentanyl Katoh et al. Anesthesiology 1999.

Réduction de la MAC-awake du sévoflurane par le fentanyl Interaction de nature différente Décroissance initiale régulière et faible de la MAC-awake (- 24 % à 3 ng/ml de fentanyl) Pas d’effet plafond Katoh et al. Anesthesiology 1998.

Bilan des interactions fentanyl-sévoflurane 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Sévoflurane (%) MAC-BAR MAC MAC-awake Fentanyl (ng/ml) 10 4,5 3,5 2,5 4,0 3,0 1,5 2,0 0,5 1,0 0,0 Interaction optimale D’après Katoh T et al. Anesthesiology 1999.

Anesthésie balancée A M M A A M MAC AWAKE MAC/MAC BAR < MAC AWAKE Hypnose Antinociception MAC/MAC BAR M A A M Doses minimales < MAC AWAKE Hypnose Antinociception A = anesthésique - M = morphinique

50 % de réduction de la consommation d’anesthésique Anesthésie balancée Fentanyl, alfentanil et sufentanil Morphinique Retard d’extubation Apnée secondaire Anesthésique Sufentanil : 0,2 - 0,6 ng/ml Alfentanil : 150 - 400 ng/ml Dose optimale : 50 % de réduction de la consommation d’anesthésique

Diminution de la concentration de Anesthésie balancée Diminution de la concentration de 50 % : 3 min 80 % : 10 min Rémifentanil OFF Anesthésique Rémifentanil Hypnose Amnésie Contrôle exclusif de la nociception

Composante morphinique Rémifentanil 8 ng/ml 0,4 µg.kg-1.min-1 CE 95 de différentes associations morphiniques-anesthésiques assurant le réveil le plus rapide Chirurgie digestive Simulation Composante morphinique X 4 et anesthésique : 2 avec le rémifentanil versus fentanyl, sufentanil, alfentanil Réveil Rémifentanil 11 min Fentanyl 41 min Alfentanil 31 min Sufentanil 29 min Rémifentanil 8 ng/ml 0,4 µg.kg-1.min-1 Vuyk et al. Anesthesiology 1997.

Bénéfices cliniques d’une anesthésie basée sur le rémifentanil Meilleure stabilité hémodynamique Moins d’anesthésique : intérêt économique Sans risque de retard d’extubation ou d’apnée secondaire : - Pas d’accumulation - Pas de recirculation - Pas de retard d’élimination

Analgésie après rémifentanil Anticipation Chirurgie douloureuse Anticipation avec de la morphine En dépit de cette anticipation (morphine 0,15 - 0,25 mg/kg) : - Douleurs postopératoires sévères - Consommation de morphine élevée (1,2) 1) Yarmush et al. Anesthesiology 1997. 2) Fletcher et al. Anesth Analg 2000.

Questions posées par cette hyperalgie postopératoire Mécanismes compensateurs révélés par la disparition rapide du morphinique ? Tolérance aiguë et hyperalgésie induites par le morphinique ?

Méthodologie de l’étude Chirurgie colorectale Anesthésie : thiopental, atracurium, 50 % O2 Groupe rémifentanil Desflurane 0,5 MAC Perfusion de rémifentanil adaptée à la stimulation chirurgicale Groupe desflurane Rémifentanil 0,1 µg.kg-1.min-1 Pourcentage de desflurane adapté à la stimulation chirurgicale Guignard et al. Anesthesiology 2000.

Caractéristiques de l’anesthésie Desflurane (n = 25) Rémifentanil (n = 24) Desflurane (MAC.h-1) 0,7 ± 0,2 0,5 ± 0,1* Rémifentanil (µg.kg-1.min-1) 0,1 ± 0,0 0,3 ± 0,2* * p < 0,01 versus desflurane Guignard et al. Anesthesiology 2000.

Paramètres hémodynamiques peropératoires Rémifentanil Desflurane PAS FC PAD Événements peropératoires Guignard et al. Anesthesiology 2000.

Anesthésie par rémifentanil versus desflurane 60 Rémifentanil P < 0,05 versus desflurane 40 Morphine (mg) Desflurane 20 / / / / M ± IC 95 % / / 0,5 1 2 4 12 20 Temps post-extubation (h) Guignard et al. Anesthesiology 2000.

60 patientes devant subir une hystérectomie par voie abdominale Des doses peropératoires élevées de fentanyl induisent une tolérance postopératoire au fentanyl Étude contrôlée 60 patientes devant subir une hystérectomie par voie abdominale 2 groupes : Faibles doses de F : 1 µg/kg à l’induction, puis entretien par halothane sans fentanyl Fortes doses de F : 15 µg/kg à l’induction, puis entretien par halothane et 100 µg.h-1 de fentanyl jusqu’à la fin de la chirurgie Chia et al. Can J Anest 1999.

Des doses peropératoires élevées de fentanyl induisent une tolérance postopératoire au fentanyl * * * * * * * p < 0,05 Chia et al. Can J Anest 1999.

Remifentanil-induced hyperalgesia Human pain model High current density (2 Hz, 66 ± 13 mA) Remifentanil: 0.05 and 0.1 µg.kg-1.min-1 Koppert et al. Pain 2003;106:91-9.

Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 + Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h * P < 0.01 Laparotomie Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55

Bilan des interactions fentanyl-sévoflurane Conséquences hémodynamiques Retard de réveil Risque de mémorisation Tolérance aiguë-hyperalgie 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Sévoflurane (%) MAC-BAR MAC MAC-awake Fentanyl (ng/ml) 10 4,5 3,5 2,5 4,0 3,0 1,5 2,0 0,5 1,0 0,0 Interaction optimale D’après Katoh T et al. Anesthesiology 1999.

Anesthésie balancée et BIS ou PEA M MAC AWAKE BIS PEA Hypnose Antinociception MAC/MAC BAR M A BIS PEA A M Doses minimales < MAC AWAKE Hypnose Antinociception A = anesthésique - M = morphinique

Pas de mémorisation à 1 MAC 1 MAC-incision sevoflurane prevents explicit awareness during surgical incision and tracheal intubation Mollestad KE, Heier T, Raeder JC Acta anaesthesiol Scand 1998;42:1184-7

50 % de réduction de la consommation d’anesthésique Anesthésie balancée Morphinique Halogéné Dose optimale : 50 % de réduction de la consommation d’anesthésique Hypnose et antinociception Suf : 0,2 - 0,6 ng/ml Alf : 150 - 400 ng/ml Rémi : 2 - 6 ng/ml (£ 0,30 µg.kg-1.min-1) 0,5 - 1,5 MAC

Concentrations cible vs doses

Blocage des réactions nociceptives avec les halogénés

Sites d’interaction des halogénés et des morphiniques STIMULUS NOCICEPTIF Opioïdes Anesthésiques halogénés Myorelaxation ÉVEIL

Effets des halogénés (halothane) sur la corne dorsale de la moelle Lamina I 5 8 10 Kitahata et al. J Pharmacol Exp Ther 1975;195:515-21

Effets des halogénés (halothane) sur la corne dorsale de la moelle Lamina V 5 8 10 Kitahata et al. J Pharmacol Exp Ther 1975;195:515-21

Glycine Cibles potentiels des halogénés au niveau de la corne postérieure de la moelle

Halogénés : dépression de l’excitabilité des motoneurones Rampil, King. Anesthesiology 1996;85:129-34

Idem pour la corne antérieure de la moelle Cheng, Kendig. Anesthesiology 2000;93:1075-84 Glycine Cibles potentiels des halogénés au niveau de la corne postérieure de la moelle Idem pour la corne antérieure de la moelle

Effets antinociceptifs des halogénés via les récepteurs GABAA et glycine

Champ récepteur d ’un neurone de la corne dorsale de la moelle Yamauchi et al. Anesthesiology 2002;97:412-7

Réponse d’une cellule de la corne dorsale de la moelle à une stimulation nociceptive (thermique) 1 MAC Yamauchi et al. Anesthesiology 2002;97:412-7

Effets d’antagonistes GABAA et glycine Yamauchi et al. Anesthesiology 2002;97:412-7

Sites d’action du GABA sur les voies de la douleur au niveau médullaire Kontinen et al. Anesthesiology 2001;94:333-9

Effets antinociceptifs N-méthyl-D-aspartate des halogénés via les récepteurs N-méthyl-D-aspartate

Site d ’action des halogénés sur le récepteur NMDA Glutamate Extracellulaire Glycine Polyamines Glycine NR1 NR2 A-D Mg2+ Intracellulaire Na+ Ca2+ Hollmann et al. Anesth Analg 2001;92:1182-91.

Site d ’action des halogénés sur le récepteur NMDA Glutamate Extracellulaire Glycine Polyamines Glycine NR1 Ket NR2 A,B Mg2+ Intracellulaire Halogénés 0,5-1,5 MAC Na+ Ca2+ Hollmann et al. Anesth Analg 2001;92:1182-91.

Site d ’action des halogénés sur le récepteur NMDA Glutamate Extracellulaire Glycine Polyamines Glycine NR1 NR2 A,B Mg2+ PSD-95/SAP90 Intracellulaire Na+ Ca2+ Halogénés Tao and Johns. Anesthesiology 2001;94:1010-5.

Interaction morphiniques-halogénés Glutamate Chirurgie + R NMDA Ca2+ Postsynaptique Présynaptique Morphiniques - NOS COX 2 NO PG + R µ PKC + Halogénés -

Cultures de neurones d ’hippocampe de rat Isoflurane: GABA pour 70% NMDA + AMPA/kainate pour 30% Xenon: NMDA 100% et GABA + AMPA 0% De Sousa et al. Anesthesiology 2000;92:1055-66

Interactions synergiques - Agonistes GABA - Agonistes de la Glycine - Agonistes a2 - Antagonistes NMDA Opiacés Halogénés

Conclusion Balance optimale : administrer durant la chirurgie, l’halogéné à des CA entre 0,5 et 1,5 MAC et limiter les doses de morphiniques à un effet d’épargne de l’anesthésique @ 50 % Tolérance aiguë et hyperalgésie dose-dépendantes des morphiniques Le sévoflurane et le desflurane sont des halogénés de choix pour leurs cinétiques rapides.