Analgésie multimodale et kétamine: pourquoi? comment? Marcel Chauvin Service d ’Anesthésie Réanimation Hôpital Ambroise Paré 9 av. Charles de Gaulle 92100 Boulogne

Kétamine - Pourquoi? Hyperalgésie périopératoire Récepteurs NMDA

Douleur postopératoire = Douleur inflammatoire Hyperalgésie Périphérique Centrale Inflammation Sensibilisation du SNC

Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse

Hyperalgésie péricicatricielle

Mécanismes de l’hyperalgésie cicatricielle et péricicatricielle

Cordons post de la moelle Activation SP Glu Activation: forte intensité ou fréquence élevée (windup) Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP AMPA NMDA Glum NK1 Ca2+ Mg2+ Ca2+ Postsynaptique

Cordons post de la moelle Activation SP Glu Activation: forte intensité ou fréquence élevée (windup) Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu SP AMPA NMDA Ca2+ PLC IP3 RE Glum NK1 Mg2+ Ca2+ Ca2+ Postsynaptique

Cordons post de la moelle Activation Activation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu Glu SP SP AMPA NMDA Glum Trk B NK1 Mg2+ AD PLC EP Ca2+ AMPc DAG Ca2+ Ca2+ PKA PKC Postsynaptique

Cordons post de la moelle Modulation: sensibilisation centrale Présynaptique Glu SP CSVD CCVD AMPA NMDA PKC MAPK Postsynaptique

Modification Ab Chronicisation Neuroplasticité DCPC PKA Ca2+ NO Neurotrophines Cytokines PKA Ca2+ NO Chronicisation DCPC Neuroplasticité

Variabilité interindividuelle de l’hyperalgésie secondaire postop Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.

clinique de l’hyperalgésie péricicatricielle Implication clinique de l’hyperalgésie péricicatricielle Increases Postoperative pain ? Postoperative periincisional hyperalgesia Opioid requirements Residual pain after 6 months (De Koch et al. Pain 2001) Still present three months after surgery (Ilkjaer et al. Pain 2000)

Relation surface d’hyperalgésie et douleur à 6 mois Eisenach. Reg Anesth Pain Med 2006;31:1-3.

Cordons post de la moelle Activation Activation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) Kétamine et sensibilisation centrale Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu Glu SP SP AMPA NMDA Kétamine Glum Trk B NK1 Mg2+ AD PLC EP Ca2+ AMPc DAG Ca2+ Ca2+ PKA PKC Postsynaptique

Cordons post de la moelle Activation Activation: forte intensité ou Fréquence élevée (windup) Kétamine et sensibilisation centrale Présynaptique CGRP VIP SOM CCK BDNF GAL Glu Glu SP SP AMPA NMDA Kétamine Glum Trk B NK1 Mg2+ AD PLC EP Ca2+ AMPc DAG Ca2+ PKA PKC Postsynaptique

Kétamine – Réduction de l’hyperalgésie péricicatricielle Stubhaug et al. Acta Anaesthesiol Scand 1997;41:1124-32.

Kétamine: antihyperalgésique et non antinociceptive Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Antinociceptif Antihyperalgésique

5 métaanalyses Schmid et al. Pain 1999;82:111-25. McCartney et al. Anesth Analg 2004;98:1385-400. Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113:61-70. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, 2006. Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102:211-20.

5 métaanalyses Effets de la kétamine  5 t1/2b Analgésie préventive Schmid et al. Pain 1999;82:111-25. McCartney et al. Anesth Analg 2004;98:1385-400. Elia N, Tramer MR. Ketamine and postoperative pain – a quantitative systematic review of randomised trials. Pain 2005;113:61-70. Bell RF, Dahl JB, Moore RA, Kalso E. Perioperative ketamine for acute postoperative pain (Review). The Cochrane Collaboration, 2006. Himmelseher, Durieux. Ketamine for perioperative pain management. Anesthesiology 2005;102:211-20. Effets de la kétamine  5 t1/2b Analgésie préventive par la prévention de l’hyperalgésie postopératoire

Kétamine Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

Kétamine Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

Kétamine – Métaanalyse Bell et al. 2006. Epargne morphinique: WMD = 16 mg, IC 95% = -20,-12 mg. Réduction des nausées et vomissements. Pas de bénéfices à dépasser la dose de 30mg/24 h.

Epidural 0.25 mg/kg S(+)-ketamine preop and ropivacaine Knee arthroplasty Himmelseher et al. Anesth Analg 2001;92:1290-5

Kétamine: bénéfices sur la fonction en chirurgie orthopédique

Intraoperative small-dose ketamine Anterior cruciate ligament repair * * Passive first flexion Day 1 *P < 0.05 vs. Control Ket: 0.15 mg/kg Menigaux et al. Anesth Analg 2000;90:129-35.

Walking activity after arthroscopic meniscectomy * Day 1 * P < 0.05 Ket: 0.15 mg/kg Menigaux et al. Anesth Analg 2001;93:606-12

PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg. kg-1 PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg.kg-1.min-1 perop, puis 1,5 µg.kg-1.min-1/48h) – Morphine PCA Angle de flexion à 90° Adam et al. Anesth Analg 2005;100:475-80.

des douleurs chroniques Kétamine: prévention des douleurs chroniques postchirurgicales

G1: Control G3: IV intraop Ket (0.5 mg/kg 4 µg.kg-1.min-1) *P < 0.05 No residual pain at 6 months in the G3 group De Kock et al. Pain 2001;92:373-80.

Kétamine IV + APD - Thoracotomie Suzuki et al. Anesth Analg 2006;105:111-9.

Facteurs de variabilité de l’hyperalgésie centrale Individuels (génotype?). Sexe (♀>♂)?, âge (< 60 ans)? Préopératoires: hyperalgésie préopératoire, douleur (durée, intensité), morphinique. Peropératoires: type de chirurgie, dose de morphinique.

Relation intensité de stimulation/réponse douloureuse Morphiniques

Dose effect on hyperalgesia Fentanyl Dose effect on hyperalgesia 100 200 300 400 500 600 0 µg/kg J +3 -1 +1 +2 NaCl +5 +4 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 20 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 100 200 300 400 500 600 4 x 40 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 4 x 60 µg/kg Fentanyl J +3 -1 +1 +2 +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 80 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 100 200 300 400 500 600 4 x 100 µg/kg minutes -120 120 240 Time 360 J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 days 480 100 200 300 400 500 600 Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

Dose effect on hyperalgesia Fentanyl Dose effect on hyperalgesia 100 200 300 400 500 600 0 µg/kg J +3 -1 +1 +2 NaCl +5 +4 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 20 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 100 200 300 400 500 600 4 x 40 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 Hyperalgésie Tolérance aiguë 4 x 60 µg/kg Fentanyl J +3 -1 +1 +2 +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 Paw-pressure (g) 100 200 300 400 500 600 4 x 80 µg/kg J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 minutes -120 120 240 Time 360 days 480 100 200 300 400 500 600 4 x 100 µg/kg minutes -120 120 240 Time 360 J +3 -1 +1 +2 Fentanyl +5 +4 days 480 100 200 300 400 500 600 Célèrier et al. Anesthesiology 2000;92:465-72.

Remifentanil- versus desflurane- based anesthesia * P < 0.05 P < 0.05 versus desflurane Guignard et al. Anesthesiology 2000;93:409-17.

Remifentanil-induced hyperalgesia Human pain model High current density (2 Hz, 66 ± 13 mA) Remifentanil: 0.05 and 0.1 µg.kg-1.min-1 Koppert et al. Pain 2003;106:91-9.

Morphiniques et sensibilisation centrale Présynaptique Glutamate - + Morphiniques Chirurgie NOS COX 2 NO PG + R µ PKC + R NMDA Ca2+ Postsynaptique

Morphiniques et sensibilisation centrale - Kétamine Présynaptique Glutamate - + Morphiniques Chirurgie NOS COX 2 NO PG + R µ PKC + R NMDA Kétamine Ca2+ Postsynaptique

Seuils nociceptifs – Von Frey Zone péricicatricielle Rémif 0.05 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 Rémif 0.40 µg.kg-1.min-1 + Ket: 2 µg.kg-1.min-1/48 h * P < 0.01 Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55. Laparotomy

Synergistic interaction ketamine/Morphine Alvarez et al. Anesthesiology 2003;99:969-75

40 études, 2385 patients dont 1336 ont reçu de la kétamine EVA au repos Effets analgésiques significatifs: bolus IV perfusion IV voie péridurale Effets non significatifs pour la kétamine associée à la morphine en PCA IV. Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:482-95.

- Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/10 - 22%/1088 patients Group MS = three IV boluses of 30 µg/kg of morphine - Group MK = three boluses of 15 µg/kg of morphine + 250 µg/kg of ketamine Anesth Analg 2003;96:789-95

Morphine titration – Ketamine or nefopam Ketamine 10 mg Nefopam 20 mg Placebo over 12 min Kapfer et al. Anesth Analg 2005;100:169-74.

Fentanyl-induced tolerance in ICU Reversion with « small-dose » ketamine Ket 1.6 µg.kg-1.min-1 Fen MDZ Eilers et al. Anesth Analg 2001.93:213-4.

Small-dose ketamine (2 µg. kg-1. min-1/J1 puis 1 µg Small-dose ketamine (2 µg.kg-1.min-1/J1 puis 1 µg.kg-1min-1/J2) Morphine PCA – ICU patients Mobilization Guillou et al. Anesth Analg 2003;97:843-7.

Tolérance de la kétamine à doses faibles dans des protocoles d’analgésie postopératoire Hémodynamique: pas d’effet Respiratoire: pas d’effet ou effet antagoniste morphinique Nausées et vomissements: pas d’effet ou diminution Somnolence Fonction cognitive Mémorisation

Kétamine -Hallucinations 53 études, 16 en préventif Incidence des hallucinations - rare si AG : NNH = 257 ou infini - fréquente si patient éveillé ou sédaté: NNH = 21-35 Elia, Tramer. Pain 2005;113:61-70.

Kétamine humeur, cognition, mémoire Tests cognitifs améliorés (Mortero 2001) Chirurgie ambulatoire, kétamine peropératoire Meilleure humeur, moins de troubles cognitifs Protection de l ’humeur des déprimés (Kudoh 2002) Patients déprimés sévères, opérés Kétamine peropératoire 1 mg/kg Amélioration transitoire (J1, J3 NS) des scores de dépression Modification de la mémoire ? Implication R-NMDA dans la mémorisation Kétamine racémique peut compromettre la concentration et la mémoire

Kétamine, mémorisation et cognition Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg-1.min-1 pendant 48 heures. Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55.

Kétamine, mémorisation et cognition Comme pour tous les malades, rechercher: troubles sensoriels (visuels, auditifs) dysphories cauchemars hallucinations Aucun impact détectable de la kétamine 0.5 mg/kg puis 5 µg perop puis 2 µg.kg-1.min-1 pendant 48 heures. Joly et al. Anesthesiology 2005;103:147-55.

Analgésie multimodale et kétamine Comment?

Major abdominal surgery Intraoperative single vs. repeated ket Argiriadou et al. Anesth Analg 2004;98:1413-8

Pas d’étude comparant kétamine perop vs. per + postopératoire Kétamine per et postopératoire? Pas d’étude comparant kétamine perop vs. per + postopératoire

Kétamine - Indications Chirurgies mineures (bolus perop) Interventions chirurgicales nécessitant des doses fortes de morphinique - Interventions chirurgicales se compliquant de douleurs chroniques: thorax, amputations, seins Patients ayant une tolérance aiguë morphinique Patients prenant des morphiniques en préopératoire Patients douloureux en préopératoire Subramaniam et al. Anesth Analg 2004;99:482-95.

Ket: 0,075 mg/kg + 1 µg.kg-1.min-1 = 30 ng/ml Suzuki et al. Anesthesiology 2005;101:777-84.

Kétamine IV - Posologie Peropératoire: - bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg - perfusion IV de 2 µg.kg-1.min-1 Postopératoire: - perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg-1.min-1 durant 24 à 48 h - PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg)

Kétamine IV - Posologie Peropératoire: - bolus IV de 0,15 - 0,50 mg/kg - perfusion IV de 2 µg.kg-1.min-1 Postopératoire: - perfusion IV de 0,5 - 2µg.kg-1.min-1 durant 24 à 48 h - PCA IV (bolus de 0,5 à 1 mg) NE PAS ADMINISTRER LA KETAMINE PAR VOIE PERIDURALE, IT ou PERINEURALE RISQUE DE NEUROTOXICITE (chlorobutanol)

Conclusion Kétamine: prévention de l’hyperalgésie périopératoire d’origine centrale secondaire aux morphiniques +++ et à la chirurgie (effet partiel et plus discuté). Administration peropératoire: effet prolongé postopératoire. Poursuite de l’administration en postopératoire dans le cadre de protocoles d’analgésie (pas de preuve): - résultats encourageants dans les premières études - peu d’effets indésirables

Rivat et al. Anesthesiology 2002;96:381-91.

Néfopam – Prévention de l’hyperalgésie morphinique Tirault et al. Anesth Analg 2006;102:110-7.

Digit Symbol Substitution Test (DSST) Backward Digit Test (BDT) Joly et al. Anesthesiology (submitted)

Morphine: 0.1 mg/kg within a 25- to 30-min period and VAS > 6/10 22%/1088 patients Ketamine: 0.25 mg/kg Anesth Analg 2003;96:789-95

PTG – Bloc fémoral/48 h + kétamine IV (3 µg/kg/min perop, puis 1,5 µg/kg/min/48h) – Morphine PCA * * * * * * Morphine (mg) * * * P < 0.03 Adam et al. Anesth Analg 2005 (in press)

Kétamine IV et morphine péridurale Gastrectomie (n = 121) Mor péri perop Ket IV perop Douleur à la mobilisation 12 h après le chirurgie Ket: 1 mg/kg 8 µg.kg-1.min-1 Aida et al. Anesthesiology 2000;92:1624-30.