CE n°3, Région Alsace-Lorraine, novembre 2005 LE LACTATE EN REANIMATION Carole Ichai DAR-Est. CHU de Nice CE n°3, Région Alsace-Lorraine, novembre 2005

Le lactate : A - est exclusivement métabolisé par le foie B - est une molécule toxique C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate D - peut être métabolisé par le rein E - ne peut pas être utilisé à des fins énergétiques

L'hyperlactatémie au cours du sepsis : A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance E - reflète le métabolisme du lactate

L'acidose lactique : A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic E - peut être la conséquence d'un sepsis grave

METABOLISME DU LACTATE glucose L NADH = k . fructose 6P < 12 P NAD PFK fructose 1,6P ADP NAD NADH ATP n = 2 pyruvate lactate alanine PDH Oxydation phosphorylante Oxalo acétate AcétylCoA CO2 + H2O NADH + O2 NAD + H2O ADP ATP n = 36 Krebs 3

LACTATE, GLUCOSE ET METABOLISME ENERGETIQUE glucose, 6-phosphate ATP ADP ATP ADP ATP CO2 pyruvate H2O oxygène lactate

LACTATE, GLUCOSE EN HYPOXIE glucose, 6-phosphate ATP ADP ADP ATP X ATP CO2 pyruvate X H2O oxygène lactate

LACTATE = POISON? glucose lactate marqueur pronotique déchet métabolique conséquence ≠ cause - hypoxie lactate - déficit énergétique 1

HYPERLACTATEMIE = F pronostique Bakker J et al, Am J Surg, 1996 n = 87 chocs septiques 8 lactatémie (mmol/l) * p < 0,05 ** p < 0,01 vs survivants # p < 0,05 vs baseline 6 décès (n = 41) * * 4 ** survivants (n = 33) 2 # # initial +8h +16h +24h final temps 15

HYPERLACTATEMIE ≠ HYPOXIE 1 - Infusion de lactate exogène [lact] > 15-20 mmol/l = non délétère 2 - Muscle et exercice : pH < 7 et [lact] > 10-15 mmol/l = physiologique 3 - Compartimentation métab intra¢ : liaison production ATP glycolytique et fct pompe Na/K ATPase, héxokinase et tumeur 4 - Sepsis : hyperlact = production et élimination hyperlactatémie = production anaérobie d'ATP, mais ≠ déficit en O2

LACTATEMIE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS pas d'hypoxie intracellulaire adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

LACTATEMIE ET SEPSIS PO2 tissulaire augmente dans le sepsis!!!! modèle de rats endotoxiniques 16 12 contrôle endotoxine 20 mg/kg bolus PO2 épithéliale vésicale (kPa) 8 endotoxine 10 mg/kg en 30' endotoxin 4 1 2 3 temps (h) Rosser et al, Am J Physiol 1996

LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS pas d'hypoxie intracellulaire adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

LACTATE ET SEPSIS Levy et al, Crit Care Med 2000; 28: 114-19 Control CS Surv CS DCD CS réfract C cardio 60 pts en choc septique

LACTATE ET SEPSIS Classiquement : hyperlactatémie due à l'hypoxie ¢ MAIS pas d'hypoxie intracellulaire adéquation apport/demande: pas d'amélioration par remplissage ou augmentation DO2 rapport L/P normal associé à une hyperlactatémie métabolisme oxydatif augmenté dans le sepsis glycolyse, néoglucogénèse et glycogénolyse augmentées dans le sepsis [ATP] et [Créatine Ph] intra¢ normales [ATP] intra¢ normale sur biopsies humaines musculaires

LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate 1 - Endotoxines synthèse mRNA transporteur du glucose (Widnell CC et al, FASEB J, 1990) 2 - Baisse activité PDH : bloque entrée dans cycle de Krebs (Vary TC, Shock, 1996) 3 - Rôle des catécholamines : couplage pompe Na/K ATPase et pyruvate kinase (James JH et al, Lancet, 1999)

Compartiment "glycolytique" Compartiment "oxydatif" LACTATE ET CATECHOLAMINES (James JH et al, Lancet 1999) Compartiment "glycolytique" Compartiment "oxydatif" adrénaline glycogène + glycogénolyse AMPc O2 + glucose 6-P 2K ADP pompe Na/K glycolyse 3Na ATP lactate pyruvate lactate mitochondrie

LACTATE, ADRENALINE, POMPE Na/K-ATPase Day et al, Lancet 1996; 348: 219-23 23 patients en sepsis sévère 0.1 0.25 0.5 0.25 0.1 µg/kg/mn

LACTATE ET POMPE Na/K-ATPase James et al, J Clin Invest 1996; 10: 2388-97 Production musculaire de lactate chez le rat B A : ligature coecale (contrôle : sham) B : injection péritonéale LPS E. Coli (contrôle : NaCl)

HYPERLACTATEMIE ET SEPSIS Lancet 2005; 365: 871-5 14 patients en choc septique, microdialyse musculaire . PO2 muscul. inchangée . L/P = entre muscle et sang et non modifiée avec ouabaine

LACTATE ET SEPSIS Hyperproduction de lactate : rôle du poumon Contrôle 15 Contrôle Endotoxine 10 5 -5 poumon rein intestin foie muscle Bellomo et al, Chest 1996; 110: 198-204

SEPSIS ET CLAIRANCE DU LACTATE Levraut J et al, Am J Resp Crit Care Med, 1998 n = 34 patients en hémofiltration 3 1/ Cl lact (l/kg/h) 2000 production de lactate (µmol/kg/h) 2.5 1500 2 1.5 1000 1 r = 0,034 p < 0,29 2 r = 0,729 2 p < 0,0001 0.5 500 1 2 3 4 1 2 3 4 lactatémie (mmol/l) lactatémie (mmol/l)

LA LACTATEMIE 1 2 production = élimination < 1,5 mmol/l 1300-1500 mmol/j < 1,5 mmol/l 1300-1500 mmol/j production = élimination 4

METABOLISME DU LACTATE Utilisation Production LACTATEMIE Lactatémie = 1 mmol/l Production = 200 mmol/h Clairance = 200 l/h lactatémie (mmol/l) Lactatémie = 1 mmol/l Production = 20 mmol/h Clairance = 20 l/h lactatémie (mmol/l)

METABOLISME DU LACTATE 4 lactatémie : 3.1 mM clairance : 384 ml/kg/h production endogène: 19 µmol/kg/min 3 ∆ lactatémie (mmol/l) 2 1 lactatémie : 0,8 mM clairance : 1,777ml/kg/h production endogène : 23,4 µmol/kg/min LACTATE INFUSION 10 20 30 40 50 60 temps (sec) Levraut et al, AJRCCM, 1998

METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10 Patients normo ou légèrement hyperlactatémiques Mesure production et clairance du lactate Mesures réalisées dans les 48 premières heures du sepsis Test d'hyperlactatémie Présentation générale Inclusion de 56 patients de 52 ± 19 ans Sepsis d’origine pulmonaire (64%) et digestive (27%) Mortalité à J28 : 30,4% (MOF, choc, hypoxie)

METABOLISME DU LACTATE ET PRONOSTIC Levraut, Ichai et al, Crit Care Med 2003; 31: 705-10 Survivants DCD p Lactatémie (mmol/l) 1.4 ± 0.5 1.6 ± 0.7 0.20 1.19 ± 0.63 Prod endogène lactate (mmol/kg/h) 0.86 ± 0.32 0.89 ± 0.24 0.56 ± 0.18 0.055 0.002 Clair lactate (l/kg/h)

LACTATE = SUBSTRAT? glucose pyruvate lactate mécanisme d'adaptation substrat énergétique ≠poison ≠hypoxie pyruvate - navette (NAD/NADH) lactate - échanges interorganes

O2 ATP ECHANGES INTERORGANES Glucose Lactate Foie (70%) GR glucose 6 ADP ß-oxydation ADP ATP 6 ATP lactate lactate H2O Lactate

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE Réoxygénation X glucose glucose, 6-phosphate X ATP ADP ADP ATP CO2 pyruvate oxygène H2O lactate ROS

LACTATE & ISCHEMIE-REPERFUSION patients de chirurgie cardiaque (CABPG) 14 to 16 h après chirurgie Cardiopulm bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min) Off-pump coronary bypass hypertonic lactate 11.3% (2.5 ml/kg in 15 min) Cardiopulm bypass hypertonic saline 5.85% (2.5 ml/kg in 15 min) CPB-Lact (n = 20) CBP-NaCl (n = 20) OPCBP-Lact (n = 20) même management postopératoire

LACTATE & ISCHEMIA-REPERFUSION

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 1997; 744: 105-11) ** 100 * p < 0.0001 vs glucose 3 mM ** ** p < 0.0001 vs gluc & gluc + lact * 80 neuronal functional slices (%) after 5 min hypoxia and 30 min reoxygenation 60 40 * 20 3 mM glucose 3 mM glucose + 0.2 mM IAA 6 mM lactate 6 mM lactate + 0.2 mM IAA 1.5 mM glucose + 3 mM lactate

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) - 1ère partie coupes d'hippocampe ± cyano-4-hydroxycynnamate (4-CIN) ( transporteur du lactate) = groupe contrôle injection NaCl 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose ou 5 mM lactate = 4-CIN 60 min avant décapitation incubation avec 2.5 mM glucose = 4-CIN 30, 60, 90, 120 avant décapitation incubation avec 5 mM lactate

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) * p < 0.0003 lactate 5 mM glucose 2.5 mM 100 ** p < 0.000008 90 fct neuronale(%) 90 min après incubation avec glucose ou lactate 80 * * 70 ** 60 50 contrôle 30 min 60 min 90 min 120 min tps écoulé (mn) entre l'injection de 4-CIN & préparation des coupes

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) ischémie globale transitoire (TGI) (5 min) - 2ème partie coupes d'hippocampe après 7 jours - évaluation électrophysiologique - évaluation histologique contrôle opérés injection de 4 -CIN groupeTGI injection de NaCl groupe TGI 4-CIN 60 min avant décapitation

LACTATE : SUBSTRAT ENERGETIQUE (Schurr A et al, Brain Res, 2001; 895 : 268-72) 70 60 50 40 lésions hippocampal es(%) mesureés 7 jours après TGI 30 20 10 sham (4-CIN) control NaCl 60 min avant TGI 4-CIN 60 min avant TGI

CONCLUSION "Lactic acid: new roles in a new millenium" Gladden, PNAS 2001; 98: 395-97

Le lactate : A - est exclusivement métabolisé par le foie B - est une molécule toxique C - est toujours issu de la glycolyse via le pyruvate D - peut être métabolisé par le rein E - ne peut pas être utilisé à des fins énergétiques Réponse : C, D

L'hyperlactatémie au cours du sepsis : A - peut témoigner d'une accélération de la glycolyse B - témoigne toujours d'une hypoxie cellulaire C - témoigne toujours d'un métabolisme anaérobie D - peut témoigner d'une baisse de sa clairance E - reflète le métabolisme du lactate Réponses : A, D

L'acidose lactique : A - peut être la conséquence d'un choc cardiogénique B - nécessite un traitement par du bicarbonate de sodium C - se définit comme une acidose avec lactatémie > 3 mmol/l D - s'accompagne toujours d'un mauvais pronostic E - peut être la conséquence d'un sepsis grave Réponses : A, E