Service des Maladies infectieuses Hôpital de la Pitié-Salpêtrière « Pandemie : la grande menace » !!! - ?? François BRICAIRE Service des Maladies infectieuses Hôpital de la Pitié-Salpêtrière DURBUY 29/05/2009 Paris VI

Multiplicité des virus grippaux: les types et les sous-types Slide 5 Neuraminidase Type B Type C Hémagglutinine ARN Protéine M2 (Type A seulement) Type A Lecture Notes H1N1 H2N2 H3N2 H5N1 Both neuraminidase and hemagglutinin undergo constant mutations in their amino acid sequencing. These antigenic changes give rise to newly evolved strains of influenza virus that often confound the efficacy of influenza vaccines prepared from existing viruses and create resistance to currently used antiviral therapies such as amantadine and rimantadine.1 In order to be effective against a continually changing virus, an antiviral agent must therefore target a conserved site on the influenza virus, ie, one containing a configuration of amino acids that remains constant across all strains. Normal neuraminidase enzyme activity is essential to virus growth. Any mutation in this active site reduces neuraminidase enzyme activity. It is for this reason that the amino acid sequence of the active site is highly conserved. H = 16 N = 9

Transmissions Interespèces de virus

Pandémies et épidémies de grippe dans le temps Période interpandémique Incidence de la maladie Epidémie Epidémie Niveau moyen d’anticorps dans la population Epidémie 1 10 à 30 ans Temps en années Introduction d’un virus hypothétique A HxNx Variation majeure : « Cassure » Variation mineure : « Glissement »

GRIPPE AVIAIRE OMS : Alerte 2003 Médiatisation +++ Réalité Préparation nécessaire : société moderne Moyens de lutte efficaces : Services Véterinaires Situation 2009 : progression persistante lente - Animale +++ (Thailande,Laos , Inde…) - Humaine : Cas limités mais augmentation Risque mutation = Identique 2003-2009 +++ Mais autre virus possible…

Grippe aviaire H5N1 ou HxNy ? H7N7 : Pays-Bas (conjonctivite) H7N2 : NY H7N3 : Canada (Colombie britannique) (conjonctivites – céphalées) H9N2 : Hong-Kong H5N1 : Hong-Kong (1997)

Mutations - Progression VIRUS AVIAIRE VIRUS « HUMANISE » ANIMAL AVIAIRE M Mutations successives HP ∑ fp Variation de Transmission Virulence ? ?

Grippe Aviaire :Virus « muté » % population atteinte : 15%-30% ? Virulence = Plus faible - Niveau = ?? Mortalité = ? < 50% 1% - 2% - + ?... Extension :Rapidité ? Evolution : Pics : 2 ?

Grippe Aviaire Consequences ??? Fortes / Faibles ? Humaines ? - Etendue : N cas ; Geographique - Contagiosité - Mortalité Economiques ? - Activités - Durée - Cout : 3000 Milliards $ ?!! Politiques ? …/…

Organisation générale Surveillance Contrôle frontières Quarantaine Hospitalisation Transports Circulation Alimentation Ecoles… Securité etc…

Se Reorganiser Proteger les Personnels +++ Protection des Familles ?? Acceuil des clients et visiteurs Maintien des Objectifs +++ f(secteurs) Maintenir les Activites au mieux : Previsions f (Absenteisme) : ( Maladie,Peur ,Droit de retrait, Difficultés de circulation,Ecoles-Crèches)

Principe General : Se Preparer ; se Proteger Plan gouvernemental : Sanitaire / Economique Social Freiner la contagiosité Retarder l’extension epidemique Reduire les consequences S’adapter - Reduire les activités Maintenir l’Activité VIVRE +++ Rassurer Plans d’action adaptés Mais

Epidémies (F) = généralités Zones de défense Centres référents : CHU Service : Maladies Infectieuses Hx : pavillonaire +++ = Plans blancs 14

Problématique Prise en charge des problèmes infectieux épidémiques et contagieux Fièvres africaines – Bioterrorisme – SRAS – Grippe aviaire – Grippe A(H1N1)…/… … mais aussi : BMR épidémiques etc… Organisation nationale = Zones de Défense = Structure de Base Réfèrent = Un CHU – Un Service de MIT

Cellule Centrale de Crise AP-HP CO-REB / Zone de défense CONSTITUTION COREB Zone Ile-de-France : Réfèrent = AP-HP Cellule Centrale de Crise AP-HP CO-REB / Zone de défense CO - REB Bichat Cl. Bernard P. Brousse R. Poincaré SAMU Zonal Necker 75 : 92, 93, 94 et 95,77, 78, 91 Necker Pitié-Salpêtrière

TOUT appel cas suspect grippe A « pandemique » Exclusivement Centre 15 COREB(centre réf) INvS ORIENTATION PATIENT HOSPITALISATION OUI NON

La période de veille pré-pandémique Reperer les premiers cas Patient SUSPECT MEDECIN hôpital MEDECIN libéral SAMU – centre 15 Cas exclu Prise en charge adaptée hôp. Réf.CO-REB : accueil, isolement Med. Référent Senior SAU CAS POSSIBLE diagnostic virologique (lab. référent) Hospitalisation - tt ANTIVIRAL Grippe A / APHP

GH Pitié-Salpetrière Service des Maladies Infectieuses Plan centre d’isolement « Charles Nicolle » Reserves Reserves Office de Soins Acces « P » SAMU SAS Ch 5 Ch 4 SAS SAS Ch 6 Ch 3 SAS Sterilisation Office Ch 7 SAS Ch 2 SAS asc Ch 1 SAS SAS Vestiaire/Douche Pression < 0

Montée en puissance de la régulation du SAMU de Paris Anticipation De l’afflux d’appels Des besoins d’hospitalisation Renforcement de la régulation par des personnels réservistes bénévoles Formation continue Cours spécifique

CO - REB – Fonctionnement animation réseau REB Cellule Centrale de crise : niveaux d’alerte / mobilisation des lits Mal. Inf. : 142 lits (6 hôp) Mal inf. 2ème ligne : 45 lits (2 hôp) Référents :100 lits (3 hôp) Total court séjour (15 293 lits) Total AP-HP (23 548 lits )

Rappel de la cible pour l’AP-HP Au pic de la 1ere vague, sont attendus : … Avec une montée en charge : 20% au départ … puis 50% à deux semaines

Le scénario – pivot : impact sur l’hospitalisation à l’AP-HP 3250 lits au total (dont 700 pour des patients de moins de 10 ans ) Dont 900 lits de Réa/SC (dont 200 pour des patients de moins de 10 ans )

Les principes d’organisation médicale - Sectorisation : HDV/BDV - Organisation des Circuits Affichage+++ - Entrées Hôpital régulées - Déprogrammer - Urgences en considérant… : - Durée - Ethique - Prévision des Lits - Zone d’accueil amont : Pré-Tri - Accueil des Urgences BDV HDV

Accueil des patients : phase pandémique Orientation des patients Accueil régulé : SAMU ou Ambulances Patients « grippés » vers HDV Patients « non grippés » vers service d’aval BDV après accord du service et selon bénéfice médical Accueil non régulé Patients valides → consultation sans RDV → Retour à domicile ++ si possible Patients non valides → tri → Hospitalisation si besoin Adaptation des procédures administratives Admissions, état civil : procédures HDV / BDV Décès : transfert vers chambre mortuaire

Le Pilotage du Plan

Epidemies Taux de Reproduction de Base « Ro » Ro = β.c.d 1 Probabilité 2 Taux de 3 Durée de de transmision contact periode de contagion Epidemie :Ro>1 Grippe : Ro = 2 1: Lavage des mains+++- Antiviraux- Masque 2:Distance sociale Mouvements… +/- 3:Antiviraux ++en periode epidemique:diminue contagion

Si Services Vétérinaires Moyens de Controle Hygiène Masques Anti-Grippaux Vaccin Si Services Vétérinaires dépassés Moyens Non Phar Maco logique V A C I N AN TI VI ral

Masques

Les masques Différence entre déploiement et distribution

Efficacité des Anti grippaux 4.5 Placebo Administration du produit 4.0 Oseltamivir 3.5 3.0 2.5 Log10 TCID50/mL médiane 2.0 1.5 Diapositive 18 : L’oseltamivir dans le traitement de la grippe : Concentrations nasales de particules virales Chez les patients ayant développé l’infection, l’oseltamivir a entraîné, par rapport au placebo, une réduction de l’AUC médiane des concentrations de particules virales dans le liquide de lavage des fosses nasales dans tous les groupes soumis au traitement actif, laissant apparaître une charge virale 100 fois inférieure 24 heures après le traitement et 1000 fois inférieure à la 36e heure suivant l’administration. La durée moyenne de l’élimination du virus a été réduite, passant de 107 heures dans le groupe placebo à 58 heures dans les groupes recevant le traitement actif. 1.0 Zanamivir 0.5 0.0 -36 -24 -12 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 Inoculation Temps (h) Hayden FG et al. JAMA, 1999 ; 282 (13) : 1240-6 15 6

Etude IMPACT - Résultats Le traitement précoce optimise l’efficacité Durée de la maladie chez les patients traités en fonction du délai entre les premiers signes et la première prise médicamenteuse - 1.1 j - 2.2 j - 3.1 j - 3.8 j Durée de la maladie (jours) Etude IMPACT : Modélisation en fonction du début du traitement p < 0.0001 Réduction de la durée de la maladie comparée à un début de traitement à 48 h

Traitement precoce ameliore la survie (observational data, Egypt) Clinical cases of H5N1 infection in Egypt (n=38) 16 14 12 10 8 6 4 2 Outcome Died Recovered Patients (N) 1 2 3 4 Time from onset to admission and treatment (days) Ahmed ANM. Perspectives in Interpandemic Influenza, Madrid, Spain. 2007 34

Oseltamivir : en prophylaxie post-exposition % de patients grippés - 92 % RCP

Capacité annuelle de Production de Tamiflu = 400 Millions de Tt Volumes actually PRODUCED per year Production capacity Millions of treatment courses

Published antiviral stockpiles > 5% - in % of total population based on treatment 57%** 29%* Key: * Target level for treatment; ** Target level for treatment and prophylaxis – based on Ferguson modelling

Benefice – Risque Inconnu Date de survenue Inconnue Profil souhaité d’un Vaccin Prepandémique Difficultés stratégiques Benefice – Risque Inconnu Date de survenue Inconnue Souche Inconnue Bonne Tolérance Flexibilité des doses Immunité “boostable” Large Reactivité Croisée Immunogène

Un taux de séroprotection au-delà du seuil requis Une séroprotection contre le virus H5N1 A/Vietnam/1194/04 est obtenue chez 82% des volontaires Seuil requis CHMP 70 De la même façon, les volontaires vaccinés avec la charge antigénique la plus faible (H5N1/3.8µg + AS) atteignent le seuil requis par le CHMP avec un taux de séroprotection après la seconde injection à 82%. En revanche, aucun des groupes de volontaires vaccinés sans adjuvant n’atteint le seuil de 70% pour le taux de séroprotection. Leroux et al. Antigen sparing and cross-reactive immunity with an adjuvanted rH5N1 prototype pandemic influenza vaccine: a randomised controlled trial Lancet 2007; 370: 580-9.

H5N1 Ag inactivé fragmenté 10 doses Vaccin : Oui mais!... Pari +++ : Mutant H5N1 ; H1N1…Sinon : !!! Evolution des Souches : Négocier avec Industrie Définir une stratégie vaccinale + H5N1 Ag inactivé fragmenté 10 doses Capacités de fabrication : stocks ++ repartition – distribution « principe de partage » ?! AS 10 doses Adjuvant Antigène

Préparation « France » Masques : -FFP2 :350 M -Chirurgicaux : 1Milliard -Recyclable personnel : à l’etude Antigrippaux : -Tamiflu : 23 M 33 M (Tt) -Relenza : 9 M. Vaccins : -AntiH5N1 : 2,6 M -« Antimutant » : 40 M Gestes « Barrière »: Campagnes >800 M €

Phase pré - épi - pan - démique Restriction départs vers les zones contaminées Augmentation de la demande de retour Transport de sujets contaminés non repérés +++ - involontairement - volontairement = DANGER +++ - Solution = ???

Epidemie / Pandemie Plan Preparation Global +++ Egoisme / Solidarité Medecine de « ville » - Hopital Plan de Continuité activités Souplesse ; Adaptabilité +++ Bon gestionnaire de crise > Bon plan

On avait prévu … Une grippe H5 avec des oiseaux On eu une grippe H1 avec des cochons

On avait prévu … Une attaque venant de l’EST Elle est arrivée par l’OUEST

On avait prévu … Une grippe tueuse ! … Peu de morts , principalement au Mexique

Infections par le virus A(H1N1)swl au 28 mai 2009 en France Répartition géographique des cas enregistrés (confirmés / probables) Chronologie d’apparition des cas par date de début des symptômes (n = 16) Paris : 10/1 dont Bichat : 6/1 Pitié : 3/0 Necker : 1/0 Nombre de cas Strasbourg : 4/0 Dijon : 0/1 Clermont-Ferrand : 1/0 Périgueux : 1/0 Toulouse : 1/0 Perpignan : 2/0 Total : 19 confirmés / 2 probables FLUCO 28/05 NL

Mais à trop vouloir expliquer et rassurer, ne finit-on par inquiéter ? Communication Pandémie –Le juste ton… Mais à trop vouloir expliquer et rassurer, ne finit-on par inquiéter ? Colloque Pandémie, 8 fév.08

« Les maladies infectieuses sont les compagnes constantes de notre vie » Charles Nicolle 1930 «  On ne doit pas tout craindre , mais tout préparer » Richelieu 50