Service de gastroentérologie et nutrition, CHU Jean Minjoz, Besançon Quelques données récentes sur l’immunopathologie de la maladie de Crohn. Perspectives. Franck Carbonnel, Service de gastroentérologie et nutrition, CHU Jean Minjoz, Besançon

Drainage Seton

Signes extra digestifs de la MC Corrélés/activité de la MC Indépendants activité MC Arthrite Pyoderma gg E noueux Uvéite Aphtes Episclérite Sacroiliéite Spondylarthrite Cholangite sclérosante Itive

Evolution de la MC Maladie chronique : poussées-rémission Rechute = 40 % par an, + chez le fumeur Complications : occlusions, perforations, hémorragies, abcès, fistules,  cancer digestif Chirurgie : 50% des malades. Récidive lésionnelle (70 % à un an), clinique (10 % par an)

Traitement médical de la MC en 2005

Maladie de Crohn RCH

Combien de MICI en France en 2005 ? Crohn : environ 60000 RCH : environ 40000

Incidences selon l’Age et le Sexe MC pour 100 000 habitants ALD EPIMAD Gower-Rousseau, Gut 1994 ABERMAD Pagenault, GCB 97 Pour évaluer la validité de nos résultats, nous avons confronté nos données à celles provenant des registres de population. Concernant l’ incidence par tranches d’âge et par sexe pour la MC, ces courbes montrent : D’une part que l ’incidence médico-sociale de la MC est plus élevée, en particulier à l’âge adulte, que l’incidence mesurée par les registres de population D’autre part l’allure des courbes est similaire : présence d’un pic chez l’adulte jeune en particulier chez la femme, suivi d une décroissance avec des taux d’incidence femme ou homme qui tendent à se rejoindre. EC-IBD Shivananda, Gut 1996

Facteurs d’environnements incriminés dans les MICI Listeria, rougeole, mycobactéries, Pseudomonas Fluorescens, E Coli adhérent-invasif, Yersinia Antibiothérapie (Absence) d’allaitement maternel Infections (extra) intestinales dans la petite enfance Hygiène domestique Absence de parasitose intestinale Tabac Appendicectomie Contraception orale Vaccins Stress Absence d’exercice physique Sodas et sucreries Microparticules alimentaires

Effect of stopping smoking on the course of CD % of patients with flare-up months after inclusion Cosnes et al Gastroenterology 2001

Colites expérimentales chez des souris manipulées génétiquement

Flore bactérienne Lymphocyte T CD4+ TH1 E Coli adh/invasif, Ps Fluorescens Altérations épithéliales Macrophage Plasmocyte Polynucléaire Lymphocyte T CD4+ IL104 IL12 Tr1 TGF, IL10, TH1 TNF, IL1, IL8, IL12, IFN Tolérance Immunité cellulaire Réponse TCD4+ mal régulée à des antigènes de la flore intestinale

Macrophage Immunité innée Flore bactérienne Lymphocyte T CD4+ TH1 E Coli adhérent-invasif, I2 Altérations épithéliales Macrophage Immunité innée Polynucléaire Lymphocyte T CD4+ IL104 IL12 Tr1 TGF, IL10, TH1 TNF, IL1, IL8, IL12, IFN Tolérance Immunité cellulaire

Locus de susceptibilité génétique au cours des MICI IBD9 IBD7 IBD5 IBD3 OCTN Peltekova Nat Gen 2004 6 7 5 3 4 Liaisons signific. 1 IBD2 IBD4 IBD1 IBD6 Confirmées Non-confirmées DLG 5 Stoll Nat Gen 2004 NOD2 Nat 2001 19 14 16 12 10 Adapté d’Ahmad T 2004

NOD2/CARD15 le 1er gène de prédisposition à la maladie de Crohn (Nature 2001;411:599-603 et 603-6) Apoptose Oligomerisation Liaison-bactéries CARD1 CARD2 NBD LRR Gly 908Arg Pro268Ser Arg702Trp 1020InsC Exprimé dans les monocytes, macrophages, cellules de Paneth Récepteur cytosolique au mDP qui active NFB Mutations de la MC : perte de fonction de NOD2

CARD15 le 1er gène de prédisposition à la maladie de Crohn (Gastroenterology2002;122:867-74) Mutations observées chez 40% des malades Surtout MC iléales Risque relatif = 3 pour les hétérozygotes = 30 homo/hétéros composites

Les mutations de NOD2 sont associées à un défaut d’activation de NF-B en réponse à une stimulation par PGN (dans un système de cellules rénales en culture) Bonen, Gastroenterology 2003

?

NOD2 a des propriétés anti inflammatoires altérées en cas de mutation Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ? Défaut d’immunité innée activation incontrôlée de l’immunité acquise ? Les mutations de NOD2 sont associées à une diminution de l’expression muqueuse des -défensines (Wehlkamp, Gut 2004) NOD2 a des propriétés anti inflammatoires altérées en cas de mutation

Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ? Watanabe T Nature Immunology 2004 Les splénocytes de souris CARD15 -/- produisent une quantité augmentée d’IL12 et IFN après stimulation par le PGN, un ligand de TLR2 Les splénocytes de souris wt, mais pas ceux provenant de souris CARD15 -/- produisent une quantité diminuée d’IL12 et IFN lorsqu’au PGN, un ligand de TLR2, on ajoute du MDP, un ligand de NOD2 Mêmes résultats si l’on utilise des macrophages de souris CARD15 -/- transfectés avec CARD15 muté (Gly 908Arg) CARD15 régule négativement la réponse TH1 médiée par la liaison TLR2-ligand. Les mutations de CARD15 abolissent cette régulation

Quels liens entre - les mutations de NOD2 et le défaut d’activation de NF-B - l’inflammation intestinale de la MC au cours de laquelle il y a une augmentation d’activité de NF-B dans la muqueuse ? Netea M, Eur J Immunology 2004 Les monocytes produisent moins de TNF et d’IL10 chez 4 malades porteurs d’une des mutations de CARD15 après stimulation par un ligand de TLR2. Quand les monocytes sont stimulés avec B fragilis et même S Typhimurium, on observe une diminution d’IL10 et de de TGF- mais pas de TNF Profil proinflammatoire chez les malades porteurs de la mutation

Propositions Etude in vitro des monocytes (niveau et voies de signalisation de NF-B ; libération de TNF, IL12, IL10, TGF-) stimulées par des germes supposés avoir un rôle favorable ou défavorable chez des malades mutés (homo/doubles hétérozygotes) ou non pour CARD15. Malades naïfs de tout traitement, mutés ou non pour CARD15 comparés à des témoins sains appariés

Variations régionales de l’incidence médico-sociale de la maladie de Crohn dans les 2 sexes (Louafi et al. JFPD2004)

Variations régionales de l’incidence médico-sociale de la RCH dans les 2 sexes (Louafi et al. JFPD2004)

Signes digestifs de la MC Diarrhée, subocclusion, glaires-sang dans les selles, douleurs abdominales, perte de poids, fièvre Colite : glaires-sang, coliques, diarrhée ou constipation Iléite : Sd de König, masse abdo sensible, (sub)occlusion

Facteurs de risque de la maladie de Crohn : facteurs d'environnement Hygiène domestique Vaccins Mycobactéries, Listeria, Rougeole Chaîne du froid et Yersinia Antibiothérapie Appendicectomie Tabac Absence d’exercice physique Sodas et sucreries Microparticules alimentaires

Janvier 2003

Incidences selon l’Age et le Sexe RCH ALD EPIMAD Gower-Rousseau, Gut 1994 ABERMAD Pagenault, GCB 97 Ces mêmes comparaisons pour la RCH montrent : Également des taux d’incidence médico-sociale plus élevée que celle mesurée aux incidences données par les registres de population, en particulier à l’âge adulte, 2) Et à nouveau une similitude dans l’allure de ces courbes avec en particulier un pic dans la tranche d’âge des 20-29 ans et une prédominance masculine après 20 ans EC-IBD Shivananda, Gut 1996

Tabagisme, appendicectomie et risque de colectomie au cours de la RCH 10-yr cumulative risk of colectomy (%) P<0.01 S: smokers A: appendectomized Cosnes et al Gut 2002

Mutations de NOD2 et maladie de Crohn

Mutations de NOD2 et maladie de Crohn

Colites induites par des agents chimiques TNBS Dextran acide acétique DSS indométhacine oxazolone La présence de bactéries intestinales aggrave les besoins