Inflammation, système nerveux végétatif, et homéostasie circulatoire IFR 133 Besançon 19 janvier 2005 Jacques Regnard 1

Inflammation localisée / effets systémiques Cirrhose hépatique : production locale de NO --> vasodilatation splanchnique --> Qc systémique Choc septique : iNOs muscle lisse vasculaire NO --> adynamie vasculaire systémique, --> baisse inotropisme myocarde Asthme : iNOs cellules épithéliales bronchiques --> grand débit muqueux bronchique effet local --> vasomotricité digitale perturbée effet à distance

Transport masqué du NO ? 1) Asthme, rhinite allergique, dermatite atopique Vasoconstriction réflexe au froid inhibée (doigt) (Regnard, Beji, Jallat-Daloz, Arch Physiol Biochem 111: 345, 2003)

Transport masqué du NO ? 2) Hémoglobine pourrait véhiculer le NO Lane, Gross Nature Med 8:657, 2002 McMahon, … Stamler , Nature Med 8:711-7, 2002 - Hb oxydée charge NO (inactif), le transporte (SNO-Hb /SO2) - Hb réduite (ayant cédé tt O2) libère le NO au contact des parois vasculaires --> V/D en regard action relaxante (f.m.l.) démasquée en situation d'hypoxie Dosage de nitrates et nitrites plasmatiques négatif nitrosohémoglobine SNO-Hb, et Hb réduite Hb[FeNO]

Transport masqué du NO ? 3) En condition d'hypoxie, les nitrites pourraient être convertis en NO - dans le sang, par l' hémoglobine réduite - dansles tissus par des métalloenzymes Wink, Nature Med 9:1460, 2003 Cosby, … Gladwin , Nature Med 9:1498-1505, 2003 >> NO inflammatoire déséquilibre le réglage vasomoteur localement ou à distance

Le NO inflammatoire sollicite en retour le SNV Spondylarthrite ankylosante : en période active (VS, CRP) PA mal maintenue debout et FC augmentée (corr. baroréflexe) Toussirot, Bouhaddi…, Ann Rheum Dis 58:481-7, 1999.

L'inflammation déplace l'équilibre neurovégétatif Dans la spondylarthrite ankylosante : action réglante du SNV O∑ entravée (PA, perfusion tissulaire…) équilibre O∑ / P∑ déplacé (facteur pronostic ischémie, IC) Proportion O∑ augmentée : tr conduction, arythmies… autres signes de fragilisation / risque cardiovasculaire ? ( SPA, PR, RCH, Crohn… mesures non vulnéraantes)

La pollution atmosphérique déclenche l'inflammation et déséquilibre le SNV Epidémiologie : - exposition chronique (PM2.5, SO2) augmente risque de mortalité autant par maladie cardio-pulmonaire que par cancer aboutit à états inflammatoires (pulmonaire, vasculaire) - exposition aigue peut déclencher accidents ischémiques arythmies et tachycardie ventriculaire défaillance (décompensation Insuf. card.)

Voies d'action de la pollution atmosphérique Les petites particules (PM 2.5) et les irritants (SO2…) peuvent stimuler des terminaisons nerveuses de la muqueuse bronchique (afférences vagales) et faire libérer en retour des médiateurs Ach, neurokinines SP, NKA Hyperréactivité bronchique mais aussi bradycardie, hypotension Peuvent passer rapidement dans la circulation et - modifier l'activité de canaux ionique cardiaques, - déclencher (en 2h) un état inflammatoire systémique (CRP, fibrinogène…) - augmenter le tonus artériolaire (et stim baroréflexe…) --> Mal. Inflam. chroniques : mêmes effets que pollution ?

Connexions du système nerveux végétatif Il existe des quasi-synapses entre f.n. et mastocytes, et entre f.n. et macrophages Des f.n. périphériques détectent (récepteurs membranaires) la production d'IL-1 par des macrophages (autres cytokines vraisemblables). L'acéthylcholine libérée par les f.n. vagales efférentes inhibe la synthèse macrophagique (récepteur nicotinique) de TNF. La stimulation électrique du nerf vague inhibe l'inflammation (rat) Tracey Nature 420:853-9, 2002. Libert Nature 421:328, 2003. Bernik J Exp Med 195:781-8, 2002.

Système nerveux végétatif et cellules résidentes Dans la paroi des voies aériennes (bronche, nez), la stimulation nerveuse (parasympathique) déclenche augmentation de production de mucus, vasodilatation (congestion et œdème), contraction du muscle lisse bronch. activation des cellules épithéliales pour la production de dérivés de l'AA PG (E2), LT (B4), Tx, de cytokines chimioattractantes GM-CSF, Il-8, … Jallat-Daloz, Allergy Asthma Proceed 22:17-22, 2001. Jallat-Daloz, Thèse UFC 2001 --> Asthme des athlètes, HRB due à la pollution

Système nerveux végétatif et remaniements histologiques inflammatoires Les médiateurs nerveux végétatifs (Ach, neurokinines) stimulent l'angiogénèse (VEGF, multiplication cellules endothéliales) Pelletier, Br J Haematol 119:1083-9, 2002. Pelletier, Thèse UFC 2001