EURTAC: Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne des CBNPC EGFR mutés SFCP, 1ers MACA 10 mai 2012, Ajaccio EURTAC: Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne des CBNPC EGFR mutés Dr Eric Dansin, pneumologue Département de cancérologie générale, CLCC Oscar Lambret Lille e-dansin@o-lambret.fr

Liens d’intérêts Boards d’experts Consultant Lilly, Roche, Boehringer-Ingelheim Consultant Roche, Vivactis, TBWA Coordonnateur essais cliniques France Pfizer, Genentech, Roche Fonds de recherche (PHRC) INCa, Lilly Instances Afssaps, INCa, HAS Sujet abordé dans cette présentation MAJ mai 2012

MACA, session poumons Sélection Contexte Méthodologie & résultats Perspectives & questions Conclusion

MACA, sélection Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, contexte EGFR driver oncogénique TKI-EGFR intéressants 2ème ligne (patients non sélectionnés) Profil patient Mutations activatrices EGFR Corrélations bio-cliniques TKI-EGFR très efficaces 1ère ligne (patients bio-sélectionnés) de Mello World J Clin Oncol 2011;2(11):367-76 Sharma Nat Rev Cancer 2007;7:169-81

TKI-EGFR en 1ère ligne, EGFRm+ (ph III) RO (%) TKI-EGFR chimio 71% 47% p=0.0001 62% 32% p<0.0001 74% 31% p<0.001 83% 36% SSP (mois) TKI-EGFR chimio 9.5 6.3 HR 0.48 p<0.001 9.2 HR 0.49 p<0.0001 10.8 5.4 HR 0.30 13.7 4.6 HR 0.16 SG (mois) TKI-EGFR chimio 21.6 21.9 HR 1.00 p= 0.99 30.9 non atteinte HR 1.6 p: 0.21 27.7 S 2 ans 58% 26.6 S 2 a 54% HR 0.88 p: 0.48 ND IPASS* n=132/129 WJTOG3405 n=88/89 NEJ002 n=114/110 OPTIMAL n=82/72 * sous population EGFR mutés IPASS NEJM 2009;361:947-57 WTOG Lancet Oncol 2010;11:121-28 NEJ 002 NEJM 2010;362(25):2380-8 OPTIMAL Lancet Oncol 2011;12:735-42

TKI-EGFR en 1ère ligne, EGFRm+ (ph III) gefitinib erlotinib chimio cb/pac cis/doc cb/gem Patients asiatiques Auteur Mok Mitsudomi Maemondo Zhou IPASS* n=132/129 WJTOG3405 n=88/89 NEJ002 n=114/110 OPTIMAL n=82/72 * sous population EGFR mutés IPASS Mok NEJM 2009;361:947-57 WTOG Mitsudomi Lancet Oncol 2010;11:121-28 NEJ 002 Maemondo NEJM 2010;362(25):2380-8 OPTIMAL Zhou Lancet Oncol 2011;12:735-42

Questions Transposabilité des résultats aux patients caucasiens ? Chimiosensibilité: irinotecan JCOG 9511 vs SWOG S0124(1) PG et polymorphismes: SNPs métabolisme/transport/DNA repair(2) Fréquence mutations EGFR: 30%-50% vs 10%-15%(3) Niveau de preuve entre TKI-EGFR ? gefinitib (4 essais, N=358) vs erlotinib (1 essai, N=83) Pertinence de la question TKI-EGFR (erlotinib) vs chimio en 1ère ligne chez des caucasiens EGFRm+ (1) Lara Cancer 2010 (2) Donnelly Ther Drug Monit 2004 (3) Sequist JCO 2007 Gao Int J Cancer 2012

Délétion exon 19 ou mutation exon 21 L858R EURTAC, méthode TKI-EGFR en 1ère ligne, ph III randomisées 59 Phase III, SLCG, GFPC, AIOT (42 centres) IP: R. Rosell Objectif principal survie sans progression (relecture centralisée, analyse intermédiaire prévue) Objectifs secondaires RO survie globale qualité de vie amélioration des symptômes tolérance Biomarqueurs mutation EGFR FISH EGFR IHC EGFR lésions EGFR mutées Délétion exon 19 ou mutation exon 21 L858R Patients non prétraités Caucasiens Stade IIIB, IV ERLOTINIB 150 mg/j Progr. L’essai IPASS est un essai de phase III qui a comparé l’efficacité de l’association carboplatine-paclitaxel à celle d’une monothérapie par gefitinib en première ligne de traitement d’un CBNPC étendu chez plus de 1 200 patients asiatiques non fumeurs ou ex-petits fumeurs. Cross over autorisé cis/3G* x4 Progr. Stratification: mutation 19 vs 21, PS 0 vs 1 vs 2 *3G = docetaxel ou gemcitabine Carbo autorisé Pemetrexed non retenu Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246 9

EURTAC, patients 14% Recrutement entre 02/2007 et 01/2011 Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, patients (1) Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, patients (2) * * séquençage exons 19 et 21 et PCR Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, survie sans progression (ITT) SSP (mois) erlotinib chimio Médiane 1 an 2 ans 9.7 40% 11% 5.2 10% 0% Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, SSP (analyse sous groupes)

EURTAC, réponse objective TKI-EGFR Chimio EURTAC erlo vs cis/3G n=77/73 64% 18% p<0.0001 RO (%) IPASS* gefi vs cb/pac n=132/129 71% 47% p=0.0001 WJTOG3405 gefi vs cis/doc n=88/89 62% 32% NEJ002 n=114/110 74% 31% p<0.001 OPTIMAL erlo vs cb/gem n=82/72 83% 36% * sous population EGFR mutés

EURTAC, toxicités ✖ ✖ ✖ ✖

EURTAC, traitements ultérieurs et SG 2ème ligne Survie globale Tts ultérieurs TKI-EGFR (n=86) Chimio (n=87) OUI / NON 45% / 21% 77% / 22% Chimio / TKI-EGFR 37% / 22% 19% / 76% SG (mois) erlotinib chimio Médiane 19.3 19.5 p=0.87 Rosell Lancet Oncol 2012:13(3);239-246

EURTAC, discussion Erlotinib vs chimiothérapie en 1ère ligne pour les lésions EGFR mutées (patients caucasiens) Améliore la SSP Améliore le taux de réponse Est mieux toléré Suscite des questions…

EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ? TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR 2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib 3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?

Quelle séquence ? Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie Contre: Le plus difficile à tolérer de suite… Survie globale identique…

Méta-analyse, TKI-EGFR vs chimio. 6 essais, N=1021 patients EGFR-TKI chimiothérapie SSP (mois) 9.5 5.9 HR 0.37 (0.27-0.52) p<0.001 RO (%) 66% 30% RR 5.68 (3.17-10.18) p<0.001 SG (mois) 30.5 23.6 HR 0.94 (0.77-1.15) p:0.57 Comparing with first-line chemotherapy, treatment of EGFR-TKI … should be the first choice in the previously untreated NSCLC patients with activated EGFR mutation Gao Int J Cancer december 2011

Quelle séquence ? Consensus relatif: TKI-EGFR puis chimiothérapie Pour: Applicable PS 0-3 Méthodologie des essais (obj. principal, puissance, tts ultérieurs) Permet recours à chimio de 2ème ligne avec platine Amélioration clinique rapide et meilleure qualité de vie

TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés) TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie FACT: Functional Assessment of Cancer Therapy – Lung TOI: Trial Outcome Index LCS: Lung Cancer Score IPASS Thongprasert JTO 2011;6:1872-80

TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés) TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie IPASS Délai jusqu’à dégradation de la QDV significativement plus long pour Gefitinib (11.3 vs 2.9 mois) Thongprasert JTO 2011;6:1872-80

TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie IPASS, Qualité de vie (patients EGFR mutés) TKI-EGFR vs chimio: qualité de vie Délai jusqu’à amélioration de la QDV chez les patients EGFR mutés s’améliorant sous gefinitib Thongprasert JTO 2011;6:1872-80

ESMO guidelines 2011 Felip Ann Oncol 2011;22:1507-19

EURTAC, perspectives et questions 1. Quelle séquence thérapeutique ? TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR 2. Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?

Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib Ph II randomisée coréenne gefitinib vs erlotinib en 2ème ligne (1) 96 patients EGFR mutés ou présentant au moins 2 critères/3 (F, ADK, NF) Cohorte taïwanaise sur les pratiques TKI-EGFR (G: 440, E: 276) (2) N=327 patients testés EGFR/716 170 EGFR mutés (52%) Aucune ≠RO (67%) et SG (18-16 mois) (1) Kim ST. Lung Cancer 2012 Jan;75(1):82-8 (2) Wu JY. Lung Cancer 2011;72(2):205-12

EURTAC, perspectives et questions Quelle séquence thérapeutique ? TKI-EGFR puis chimio vs chimio puis TKI-EGFR Quel TKI-EGFR ? gefitinib vs erlotinib 3. Quelle génération de TKI-EGFR ? 1ère vs 2ème génération ?

Quelle génération ? Afatinib TKI-EGFR irréversible (2ème génération) Actif en cas de mutations EGFR ph II LUX-Lung 2 (*), N =129 patients EGFR mutés, 1ère ou 2ème ligne RO: 61%-66%, SSP: 13.7 mois Evalué en ph III LUX Lung 3 & 6 (N attendus 330 & 364) (*) Yang Lancet Oncol 2012;13:539-38 AFATINIB 40 mg/j Progr. lésions EGFR mutées Patients non prétraités Stade IIIB, IV Objectif principal SSP Cross over autorisé cis/3G* x 6 Progr. *LUX Lung 3: cis/pem USA Europe LUX lung 6: cis/gem Asie

Conclusion Efficacité erlotinib en 1ère ligne en cas de lésions EGFR mutées Réalité de l’individualisation thérapeutique chez les patients caucasiens (perspectives avec autres agents…) Pertinence et cohérence de l’effort national (plateformes bio- moléculaires, anatomo-pathologistes…) Progrès thérapeutiques dans les CBNPC Mobilisation en recherche fondamentale & translationnelle, pratique de terrain et en recherche clinique…

EURTAC, tts ultérieurs et survie TKI-EGFR (n=86) Chimio (n=87) OUI / NON 45% / 21% 77% / 22% Chimio / TKI-EGFR 37% / 22% 19% / 76% De l’influence des tts ultérieurs sur la SG…. TOUJOURS en cours de traitement (au cut-off) TKI-EGFR (n=86) Chimio (n=87) OUI 35% 1% De l’influence de la SSP sur les tts ultérieurs…. Rosell 2012 Lancet Oncol (in press)

Référentiel INCa, stade IV 1ère ligne PS 0-1 et non âgé PS 0-1 âgé ou PS 2 PS 0-2 PS 01 âgé ou PS 2 PS 3-4 PS 3-4

EGFR mutés: combien de divisions ? EURTAC: testés: 1.227 patients Mutés: 174 patients (14%) Rosell Lancet Oncol 2012 Tanner Lung cancer 2011

Statut mutationnel EGFR

CBNPC, contexte évolutif Sharma Nat Rev Cancer 2010;10:241-53

EGFR sauvages, oui MAIS… Autres mutations Autres voies oncogéniques Perspectives thérapeutiques Kwak NEJM 2010;363:1693-703 Pao Lancet Oncol 2011;12:175-79