Bon usage des hypolipidémiants François GUEYFFIER Enseignant de Pharmacologie médicale, UCBL1 Lyon Est Service de Pharmacologie Clinique & Essais Thérapeutiques, HCL Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive, UCBL1 & CNRS

Conflits d’intérêt Coordonnateur du CIC de Lyon de 2001 à 2011 Plus de 100 projets en partenariat industriel BMS, Sanofi, Prizer, MSD, Roche, Servier, etc. Actionnaire d’une startup de modélisation (JP Boissel) Novadiscovery 2010 à 2014 Enseignant salarié université Lyon 1 Responsable d’une équipe CNRS- UCBL de pharmacologie Contrats avec BMS, Sanofi Pasteur MSD, NovaDiscovery 2 PHRC nationaux gérés par les HCL sur les médicaments antiHTA HAS / Commission transparence

1. Les objectifs thérapeutiques des hypolipidémiants sont : Le contrôle de la dyslipidémie La baisse du cholestérol LDL en dessous de la cible définie par les experts La réduction des complications cardiovasculaires liées à l’hyperlipidémie L’utilisation de la dose la plus faible de médicaments Le recours à une association d’hypolipidémiants Réponses : C

Objectif thérapeutique des statines L’objectif thérapeutique constitue le but pour lequel un patient prend un traitement, dans des termes qui lui soient pertinents, c’est-à-dire modifiant sa qualité de vie ou sa quantité de vie. L’objectif thérapeutique d’un traitement par statines est de prévenir des accidents à fort potentiel d’altération de la qualité de vie (accidents coronariens, accidents vasculaires cérébraux ischémiques) Dans certaines situations, les statines augmentent la probabilité de survie à un horizon de 5 ans Réduction de la survenue des accidents cardiovasculaires majeurs sous 40 mg quotidiens de simvastatine dans l’étude HPS

2. La mesure du cholestérol LDL a pour objectifs principaux : Avant traitement, d’estimer le niveau du risque d’accidents cardiovasculaires Avant traitement, de servir de référence à la baisse de cholestérol induite par le traitement Sous traitement, d’estimer la baisse de cholestérol attribuable au traitement Sous traitement, de vérifier la bonne observance au traitement par statines De dépister des hypercholestérolémies familiales Réponses : A D E

L’hypercholestérolémie est un facteur de risque Le niveau de cholestérolémie totale ou LDL montre une association positive, continue, de type log-linéaire, avec le risque d’accidents coronariens, qui représentent la plus grande part de la mortalité cardiovasculaire. Cette association montre que plus la cholestérolémie est basse, moindre est le risque. C’est vrai sans traitement, indiscutablement, jusqu’aux niveaux les plus bas MRFIT trial. Prev Med. 1986 May;15(3):254-73.

La réduction de cholestérolémie est un mécanisme supposé de l’impact des statines Les statines inhibent une enzyme indispensable à la synthèse de cholestérol par les cellules, notamment les hépatocytes : l’hydroxy- méthyl-glutaryl Coenzyme A. La réduction de synthèse endogène de cholestérol induit une majoration de la synthèse et de l’expression des récepteurs aux lipoprotéines de basse densité, athérogènes : les LDL Les statines réduisent en moyenne la cholestérolémie LDL de 40% à 50% et majorent la cholestérolémie HDL de 10%

3. La poursuite d’une cible de cholestérolémie : Conduit à prescrire plus de médicaments Conduit à utiliser des doses fortes pouvant être injustifiées Conduit à réduire les doses de statines et ainsi améliorer le rapport bénéfice risque Conduit à réduire les doses de statines ce qui aboutit à réduire le bénéfice associé à leur prescription N’est pas justifiée par un bon niveau de preuve. Réponses : A B D E

L’ajustement du traitement à la cholestérolémie : une règle logique… Les statines abaissent efficacement la cholestérolémie La cholestérolémie totale et LDL sont des facteurs de risque d’accidents coronariens et de décès cardiovasculaires Il est tentant d’adopter comme règle l’adaptation du traitement hypolipémiant, en nombre de médicaments et en dose, pour viser une cible de cholestérolémie la plus basse, en Réduisant les doses de statine lorsque la cible lipidique est dépassée Majorant les doses de statine, et en les associant à d’autres médicaments (fibrates, acide nicotinique, ézétimibe…) pour atteindre la cible

… mais discutable Cependant, ce modèle d’adaptation du traitement hypolipidémiant sur une cible de cholestérolémie, est remis en question : Les cibles depuis longtemps recommandées n’ont jamais été validées Elles ne prennent pas en compte le niveau de cholestérolémie avant traitement L’adjonction d’autres hypolipémiants ne réduit pas le risque d’accidents Surtout, l’association entre le degré de baisse observé sous traitement et la réduction du risque due au traitement, nécessaire à la logique de cette règle, a été clairement invalidée par une analyse post-hoc de l’étude HPS. Les dernières recommandations aux USA (2013) remettent clairement en question la poursuite d’une cible quelconque sous traitement Les recommandations européennes (2016) poursuivent la stratégie cible, justifiant toutes les classes thérapeutiques et préparant le terrain pour les nouvelles

4. Le traitement par fibrates est caractérisé par :  Une réduction de mortalité plus importante que les statines Une majoration significative de la mortalité dans au moins un essai clinique puissant Une efficacité plus importante sur les triglycérides Une efficacité plus importante sur le risque d’accident vasculaire cérébral. Une meilleure tolérance musculaire que les statines Réponses : B C

Et les autres hypolipémiants ? Contre placebo, ils réduisent moins bien le risque que les statines Aucune réduction du risque d’accident vasculaire cérébral Aucune démonstration d’allongement de survie La plus grosse étude conduite par l’OMS avec le clofibrate en prévention primaire avait observé une majoration de la mortalité totale Leur ajout aux statines est associé pour certains à une réduction de risque supplémentaire chez des patients après un syndrome coronarien aigu déjà traités par une statine à bonne dose L’ajout d’ézétimibe est associé à un bénéfice similaire à celui obtenu avec une forte dose de statine (DOI: 10.1056/NEJMoa1410489) L’ajout d’un anti-PCSK9 a été associé à une réduction du risque de récidive d’accident coronarien, voire de décès

Etude ODISSEY, NEJM 2018

Peut-on se passer de cholestérolémie sous traitement ? L’invalidation de la proportionnalité entre baisse de cholestérolémie et réduction du risque suggère que la poursuite d’une cible peut avoir des effets délétères : Les personnes avec cholestérolémie basse sous traitement ne reçoivent pas les doses adéquates pour réduire leur risque D’autres reçoivent des associations de traitement sans certitude d’en tirer un bénéfice quelconque, au prix de risques iatrogènes qui sont eux bien documentés La remise en question de cette règle, prise en compte par les recommandations aux USA en 2013, nécessite des règles alternatives

Comment ajuster le traitement par statines ? Il existe principalement deux façons d’ajuster les doses de médicaments hypolipémiants Atteindre une baisse de cholestérolémie d’une certaine intensité, au besoin en associant les médicaments, règle adoptée par les anciennes recommandations Choisir la dose en fonction de ce que l’on sait de son impact sur la santé La seconde option est la plus en accord avec les données rigoureuses d’évaluation des hypolipémiants, les essais cliniques de morbidité et mortalité

Doses les plus fréquemment testées dans les essais cliniques Simvastatine 40 mg Pravastatine 40 mg Atorvastatine 10 mg

5. La surveillance d’un traitement par statine comporte : La mesure des enzymes musculaires La mesure des transaminases La recherche de signes d’intolérance musculaire ou tendineuse La recherche de cauchemars La survenue d’une hyperglycémie Réponses : B C D E

6. Après 4 ans, le traitement par statines se complique d’hyperglycémies dans environ : 1 cas sur 250 1 cas sur 100 5 cas sur 100 10 cas sur 100 25 cas sur 100 Réponses : A, B Fortes doses vs faibles doses : 1% Faibles doses versus placebo : 0,4%

Effets secondaires Therapeutics Letter Avril –Mai 2014

La tolérance des statines Les intolérances aux statines les plus sévères sont musculaires et hépatiques. La tolérance musculaire ne nécessite pas de dosage systématique, mais d’avertir les patients sur la responsabilité du médicament dans des syndromes douloureux musculaires ou tendineux, qui devront faire rechercher une cytolyse. Les dangers associés à celle-ci rendent l’arrêt du traitement impératif lorsque les CPK sont à 5 fois la normale La tolérance hépatique justifie un dosage des transaminases par exemple à 8 jours du début du traitement. De nombreux autres effets secondaires sont possibles, avec une fréquence similaire à celle sous placebo

Statines et mortalité totale Les statines réduisent-elles la mortalité totale avec un bon niveau de preuve ? Oui dans toutes les situations Non dans aucune situation Oui en prévention primaire exclusivement Oui en prévention secondaire Oui d’autant plus que le risque cardiovasculaire est élevé Réponses : D et E

Statines et mortalité totale Les statines réduisent-elles ou non la mortalité totale ? 1. La première étude de morbi-mortalité avait la mortalité totale comme critère principal 2. L’analyse de la mortalité dans les études en double insu suggère que la mortalité totale est d’autant plus réduite que la part des accidents CV est forte dans la mortalité Ratio CV / overall death

Apprivoiser l’art de la prédiction Prescrire, c’est prédire Quels sont les concepts indispensables à la prédiction ? La notion de risque Le positionnement d’un individu sur une échelle de risque L’intégration de l’histoire de l’individu en termes de risque La compréhension de l’impact du traitement sur ce trajet de risque La notion de réduction du risque sous traitement Réduction relative et différence de risque Nombre de patients à traiter pour prévenir un accident

Calcul du risque d’accidents cardiovasculaires Le calcul du SCORE (%age de risque de décès cardiovasculaire à 10 ans) est probablement le plus ajusté à la population Française.   Il s’agit d’un repère, beaucoup plus utile que l’interprétation du niveau de pression artérielle  Le site Cardiorisk est OK, reposant sur Framingham qui présente quelques avantages et inconvénients. Prendre en compte le LDL ou le CT ? Réponse : CT et HDL !!! = Framingham; intérêt : abstention chez les femmes ++++

Conclusion Les statines sont des médicaments bénéficiant d’un niveau de preuve exceptionnel Ils préviennent au moins un accident sur 4 (ils en laissent persister au moins un sur 2…) Ils préviennent autant d’AVC que d’IDM… (pas les fibrates !) Ils réduisent la mortalité en prévention secondaire… mais peuvent induire un DT2 ! Leur prescription en prévention primaire nécessite d’apprivoiser l’art de la prédiction Une suggestion : prédire le risque de tous vos patients entre 40 et 70 ans hors prévention CV.

Représentation du modèle d’effet pour une prévention de 50% des accidents Rt ----- Rt=Rc ____ Rt=0,5*Rc Rc

Représentation du modèle d’effet pour une prévention de 50% des accidents Rt Bénéfice absolu ME à RR constant ----- Rt=Rc ____ Rt=0,5*Rc Rc

Représentation du modèle d’effet : RR ou OR ? Rt ----- Rt=Rc ____ Rt=0,5*Rc ____ Ct=0,5*Cc Rc

Représentation du modèle d’effet à OR constant Rt Bénéfice absolu ME à OR constant ----- Rt=Rc ____ Rt=0,5*Rc ____ Ct=0,5*Cc Rc

Représentation du modèle d’effet : RR ou OR ? Rt Rc

Utilisation du modèle d’effet : Rc ? Rt Rc

Utilisation du modèle d’effet : OR ou RR ? Rt Rc

Utilisation du modèle d’effet : Quel RR ? Rt Rc

Utilisation du modèle d’effet : Rt et Rc ?

Utilisation du modèle d’effet : NPT ? Rt Rc

Problème Que signifie pour vous que « votre risque est de 10 % dans les 10 ans et qu’avec une statine il sera de 8 %... » ??? Lequel de vous prendrait ce traitement ? Quel est le NNT correspondant ? Réponse : 50… Les médecins agissent plus comme officiers de santé publique que comme médecin soignant; cela n’est pas un problème en soi. Le problème est: Qu’ils ne le réalisent pas Qu’ils ne le disent pas à leur patient

Objectifs pédagogiques Expliquer l’objectif thérapeutique des hypolipémiants à un patient Comprendre le rôle de la réduction de la cholestérolémie dans la prévention des complications de l’athérosclérose Discuter les avantages et inconvénients de la poursuite d’une cible de cholestérolémie sous traitement Discuter les avantages et inconvénients d’un traitement à dose fixe déterminée selon le risque du patient Prédire la quantité d’effet à attendre d’un traitement par statine Justifier et surveiller la prescription d’une dose forte de statine

Questions sur les hypocholestérolémiants Quels objectifs thérapeutiques poursuivons nous avec les hypocholestérolémiants ? L’hypercholestérolémie est-elle une maladie ? Quelle est la définition incontestable de l’hypercholestérolémie ? Quels objectifs poursuivons-nous avec le dosage du cholestérol ? Faut-il doser les triglycérides ? Faut-il poursuivre une cible de cholestérolémie ? Quand une prescription de fibrate est-elle légitime ? Quand la prescription d’un hypocholestérolémiant non statine non fibrate est-elle légitime ? Que peut-on attendre d’une dose de statine supérieure à la dose standard ? Comment surveiller un traitement par statine ? Pourquoi et comment prédire le risque d’accident à réduire par statine ?

2. Quels sont les symptômes de l’hypercholestérolémie ? L’angine de poitrine La claudication intermittente Le gérontoxon Le xanthélasma Les douleurs hépatiques ou pancréatiques Réponses : C D

L’hypercholestérolémie n’est pas une maladie Il peut exister des signes liés à l’hypercholestérolémie, dépôt cornéen (gérontoxon) ou dépôts cutanés (xanthelasma). L’hypercholestérolémie en soi ne s’accompagne d’aucun symptôme, il ne s’agit pas d’une maladie source d’inconfort. Le traitement de l’hypercholestérolémie ne peut avoir aucune visée symptomatique.

5. Pour démontrer qu’une cible de cholestérolémie plus basse est meilleure qu’une autre, quel serait le meilleur plan expérimental parmi les choix suivants : Une observation du nombre d’accidents dans une cohorte de patients traités avec une cible plus basse, pendant une durée de 10 ans La comparaison sur bases de données de prescription d’un groupe avec une cholestérolémie traitée basse et un groupe avec une cholestérolémie traitée moins basse, sur les accidents coronariens majeurs Un essai clinique randomisé comparant une dose forte et une dose faible d’une statine, en double insu, sur la cholestérolémie LDL Un essai clinique randomisé comparant une dose forte et une dose faible d’une statine, en double insu, sur les accidents coronariens majeurs et la mortalité totale Un essai clinique randomisé comparant un groupe avec une cible basse et un groupe avec la cible habituelle, sur les accidents coronariens majeurs ou la mortalité totale, idéalement en double insu Réponses : E

Etude Improve It

L’intensité de la baisse du LDL ne permet pas de prédire l’ampleur de la réduction du risque Dans l’étude HPS, les patients étaient exposés 4 semaines en simple insu à 40 mg de simvastatine pour explorer leur tolérance. La réduction de leur cholestérolémie LDL avant randomisation n’était Dan l’étude HPD l’étude HPD l’étude HPD l’étu pas associée à la réduction du risque ultérieure

7. Par comparaison à une doses plus faible, la prescription d’une forte dose de statine, d’après les résultats des essais cliniques : Réduit le risque d’accidents coronariens Majore le risque d’accident vasculaire cérébral Réduit le risque de décès cardiovasculaire Majore la mortalité totale Majore le risque de complications musculaires Réponses : A C E

8. Les fortes doses de statines peuvent être justifiées par un meilleur rapport bénéfice risque : Lorsque la cholestérolémie LDL sous traitement dépasse 1g/L Lorsque le risque cardiovasculaire est bas Dans les situations de prévention coronarienne secondaire Lorsque la cholestérolémie HDL est basse Lorsque la triglycéridémie est élevée avant traitement Réponses : C

Statine intensif ou standard Réduit le LDL-c ≥ 50% Atorvastatine 40-80 mg Rosuvastatine 20 mg Réduit le LDL-c de 30 à 50% Atorvastatine 10 mg Rosuvastatine 10 mg Simvastatine 20-40 mg Pravastatine 40 mg Fluvastatine 80 mg

Pour mémoire : recommandation AFFSAPS 2005 (AFSSAPS 2005 : Prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique. Mise à jour dans : Haute autorité de santé (HAS) 2012 : Prévention cardiovasculaire: le choix de la statine la mieux adaptée dépend de son efficacité et de son efficience. Consulté sur www.has-sante.fr ) Risque élevé Risque intermédiaire Risque faible

Que prouve la meilleure prévention du risque par les fortes doses de statine ? Comparées à des doses plus modestes, les fortes doses de statine (thèse Benoît Forestier, Lyon 2011) : Abaissent la cholestérolémie LDL Réduisent mieux le risque d’accident coronarien et d’accidents vasculaires cérébraux. Majorent le risque d’arrêt de traitement, de myopathie, de cytolyse hépatique Le gain en mortalité totale semble limité aux traitements suivant les syndromes coronariens aigus. Cela prouve que ces médicaments ne sont pas à leur effet maximum (favorable ou délétère) à la dose où ils sont utilisés le plus souvent. Cela ne prouve pas que c’est l’abaissement du cholestérol qui explique la réduction supplémentaire du risque.

11. Quelles prescriptions modifient le bénéfice à attendre d’une statine ? IEC Bêtabloquant Aspirine Fibrate Vitamines antioxydantes Aucune étude ne permet de conclure fiablement Réponses : F

La modification de l’effet par les autres traitements L’effet des statines sur le risque cardiovasculaires est similaire que les patients soient sous antihypertenseurs ou non, sous antiagrégants plaquettaires ou non, sous IEC ou bêtabloquants ou non HPS trial (simvastatine 40 mg / Jour versus placebo); Lancet 2003; 361: 2005–16

La modification de l’effet en fonction du diabète L’effet des statines sur le risque cardiovasculaires est similaire que les patients soient diabétiques ou pas. Les statines réduisent le risque cardiovasculaire chez les diabétiques de façon plus sûre que les antidiabétiques HPS trial (simvastatine 40 versus placebo); Lancet 2003; 361: 2005–16

La modification de l’effet en fonction des autres caractéristiques du terrain De même, une dysfonction rénale modérée, le fait de fumer, l’âge, le sexe, la cholestérolémie initiale (totale, LDL ou HDL), la triglycéridémie n’ont pas modifié significativement l’effet préventif de 40 mg de simvastatine dans l’étude HPS Dans cette étude, les patients pouvaient être recrutés avec des cholestérolémies totales très basses, jusqu’à 3,5 mmol/L. Par contre, des essais importants avec la rosuvastatine n’ont pas montré de bénéfice chez des patients recrutés sur le critère « insuffisance cardiaque », à l’exception d’une réduction de 19% du risque d’infarctus du myocarde

Rosuvastatine chez des patients insuffisants cardiaques Mortalité totale Mortalité cardiovasculaire Infarctus du myocarde

Comment stratifier les indications ? L’approche la plus logique en 2016 consiste à orienter les indications de traitement par statines chez les individus les plus à risque, c’est-à- dire chez: Les individus en prévention secondaire, après syndrome coronarien aigu ou après accident vasculaire cérébral ischémique Les individus cumulant les facteurs de risque (âge, sexe, diabète, hypertension artérielle, atteinte vasculaire autre) Les individus dont le risque d’accidents cardiovasculaires prédits dépasse un certain seuil. Un seuil raisonnable pourrait être 5% de risque de décès cardiovasculaire à 10 ans selon l’équation de Framingham ou l’équation SCORE.

12. La quantité d’effet à attendre d’un traitement par statines peut être estimée : En calculant le niveau de risque d’accidents à prévenir comme l’infarctus du myocarde En appliquant au risque spontané l’estimation moyenne du bénéfice absolu provenant d’une méta-analyse En appliquant au risque spontané l’estimation moyenne du bénéfice relatif provenant d’une méta-analyse En soustrayant du risque spontané l’estimation du risque sous traitement, indiquant le bénéfice absolu En inversant le bénéfice absolu attendu pour le profil de risque du patient, pour obtenir le nombre de patients à traiter pour éviter un accident. Réponses : A C D E

Justification de la stratification des patients selon le risque : critère d’inclusion des études L’étude WOSCOPS a recruté des hommes d’Ecosse de l’Ouest de 45 à 64 ans avec hypercholestérolémie LDL. Cette population présente la plus forte mortalité coronarienne en Europe. L’extrapolation des résultats en prévention primaire à d’autres pays, ou chez les femmes, est incertaine. La stratification des patients selon le risque a été adoptée dans l’étude HPS, qui recrutait des patients en prévention secondaire, ou diabétique, ou hypertendu masculin de plus de 65 ans.

Justification de la stratification des patients selon le risque : le modèle d’effet Le modèle d’effet décrit la relation entre le risque que l’on cherche à prévenir (accidents coronariens par exemple) sous traitement, comme une fonction du risque sans traitement. Cette fonction est du type multiplicatif à odds ratio (rapport de cotes) constant.