Antagonistes du co-récepteur CCR5 : Efficacité et tolérance Y.Yazdanpanah Service Universitaire des Maladies Infectieuses et du Voyageur - C.H.Tourcoing, France

Antirétroviraux Analogues nucléosidiques inhibiteurs de transcriptase inverse AZT (Zidovudine, Rétrovir) Abacavir (Ziagen) ddI (Didanosine, Videx) FTC (Emtriva) ddC (Hivid) AZT + 3TC (combivir) d4T (Stavudine, Zérit) AZT + 3TC + abacavir (Trizivir) 3TC (Lamivudine, Epivir) 3TC + abacavir (Kivexa) Ténofovir (Viréad) Ténofovir + FTC (Truvada) Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse Névirapine (Viramune) Délavirdine (Rescriptor) Efavirenz (Sustiva) Etravirine (ATU) Inhibiteurs de protéase : Ritonavir (Norvir) - Nelfinavir (Viracept) Saquinavir (Invirase, Fortovase) - Amprénavir (Agenerase) Indinavir (Crixivan) - Lopinavir/R (Kalétra) Tipranavir (Aptivus) - Darunavir (prezista) Inhibiteurs de l’entrée du VIH dans la cellule T20 (Fuzeon) Inhibiteurs d’intérgrase : - Raltegravir (Isentress)

Objectives : < 50 copies/mL à 6 mois CD4 > 500 cellules/mm3

New and more expensive therapeutic regimens * Tourcoing hospital 2007 4

Les inhibiteurs d’entrée Inhibiteur de fusion ciblant la gp41: enfuvirtide (Fuzeon®) Antagonistes du co-récepteur CCR5. Maraviroc (Celsentri®) AMM européenne, Vicriviroc : phase avancée du développement Aplaviroc : arrêt du développement.

Prétraités par ARV

Randomization 1:2:2 MOTIVATE 1 N = 601 MOTIVATE 2 N = 475 Maraviroc Randomization 1:2:2 MOTIVATE 1 N = 601 MOTIVATE 2 N = 475 OBT* + maraviroc (150 mg† BID) OBT* + maraviroc (150 mg† QD) OBT* + placebo 24w 48w * OBT = optimized background therapy of 3–6 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV) † Patients receiving a PI (except TPV) and/or delavirdine in their OBT received 150 mg dose of MVC, all other patients received 300 mg dose of MVC Investigational agents (darunavir, raltegravir, etravirine) were not used as part of OBT 6 weeks Patient eligibility criteria: R5 HIV-1 infection HIV-1-RNA ≥ 5,000 copies/mL Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for ≥ 4 weeks Resistance to and/or ≥ 6 months’ experience with ≥ one ARV from three classes (≥ two for PIs) Patients were stratified by enfuvirtide use and HIV-1 RNA < and ≥ 100,000 copies/mL

Motivate : Caractéristiques des patients Total N = 1049 Placebo + OBT N = 209 Maraviroc QD + OBT N = 414 BID + OBT N = 426 Mean age, years (range) 45.7 (29-72) 45.6 (17-75) 46.3 (21-73) Female, n (%) 24 (11.5) 51 (12.3) 44 (10.3) Mean CD4+count, cells mm3 187.2 195.7 189.2 Mean HIV-1 RNA, log, copiesml 4.86 4.85 GSS, n (%) 0 1 2 ≥ 3 51 (24.4) 53 (25.4) 41 (19.6) 59 (28.2) 91 (22.0) 146 (35.3) 63 (15.2) 149 (26.3) 102 (23.9) 138 (32.4) 80 (18.8) 104 (24.4) Enfuvirtide in OBT, % 43.5 40.6 42.7 MOTIVATE –Week 48 Hardy et al. CROI 2008 MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

Delta CV : inclusion – semaine 48 Includes all patients who received at least one dose of study medication Placebo + OBT N = 209 MVC QD + OBT N = 414 MVC BID + OBT N = 426 -0.5 -1.0 from baseline (log10 copies/mL) Mean change in HIV-1 RNA -0.78 -1.5 -1.68 -1.84 -2.0 Difference: -0.89* (97.5% CI: -1.17, -0.62) Difference: -1.05* (97.5% CI: -1.33, -0.78) -2.5 HIV-1 RNA value imputed as baseline if patient discontinued before 48 weeks *versus placebo + OBT MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

Pourcentage des patients avec CV indetectable Includes all patients who received at least one dose of study medication MOTIVATE -Week 48 Hardy et al. CROI 2008

MOTIVATE 1 et 2: CV < 50 c/mL semaine 24 en fct de nombre de Trt actif ds OBR 100 MVC QD + OBR MVC BID + OBT Placebo + OBR 90 80 70 61.4 60 57.9 54.7 52.3 52.9 Proportion de patients avec ARN VIH- <50 copies/mL (%) 50 43.1 43.3 40 28.6 30 20 17.7 18.6 9.1 10 2.9 N= 35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121 1 2 3 or more Number of Active Drugs in OBR MOTIVATE 1 et 2 – week 24 Gulick RM, et al. 4th IAS 2007. Abstract WEPEB116LB

Variation moyenne du nombre de CD4+ à 24 et 48 semaines Maraviroc + TO TO seul Différence: +49 (IC 95% : +31, +67) Différence: + 63 (IC 95% : +44, +82) 150 +124 +106 100 Variation moyenne du nombre de cellules CD4+ (celluless/mm3) +61 +57 50 Semaine 24 Semaine 48 Données recueillies à la dernière observation Celsentri – Résumé des caractéristiques du produit EPAR, European Public Assessment Report for Celsentri®. Octobre 2007

Vicriviroc: VICTOR-E1 OBT* + placebo OBT* + vicriviroc (20 mg QD) Randomization OBT* + placebo OBT* + vicriviroc (20 mg QD) OBT* + vicriviroc (30 mg QD) 4 - 6 weeks 24w 48w Patient eligibility criteria: R5 HIV-1 infection HIV-1-RNA ≥ 1,000 copies/mL Stable pre-study ARV regimen, or no ARVs for ≥ 6 weeks triple class experienced ≥ 1 RT mutation and primary PI mutation * OBT = optimized background therapy of ≥ 3 ARVs (PK boosting doses of RTV not counted as an ARV) Zingman et al. CROI 2008

Vicriviroc : Baseline Characteristics VCV 30 mg (n = 39) VCV 20 mg (n = 40) Placebo (n = 37) Male, n (%) 33 (85%) 31 (78%) 26 (70%) Mean age, years 44.9 44.0 45.5 Mean CD4 count, cellsmm3 202 226 Mean plasma HIV RNA log10 4.5 4.6 HIV RNA 100.000 n (%) 12 (31%) 12 (30%) 10 (27%) Prior AIDS-defining event, n (%) 18 (46%) 20 (50%) 13 (35%) Enfuvirtide (T-20) 9 (23%) 11 (28%) 8 (22%) First-time enfuvirtide use 10 (25%) 5 (14%) Darunavir 6 (16%) Zingman et al. CROI 2008

Vicriviroc Zingman et al. CROI 2008

Semaine 48 CV < 50 copies/mL Zingman et al. CROI 2008

Naifs d’ARV

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (1) Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 53 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (1) Combivir® (ZDV + 3TC)* + Efavirenz Randomisation 1:1 Combivir® (ZDV + 3TC)* + Maraviroc (MVC) 300 mg bid** 6 semaines Screening J0 S48 S96 1er patient novembre 2004 Analyse principale Critères inclusion : patients naïfs d’ARV, âge > 16 ans ARN VIH-1 > 2 000 c/ml, pas de résistance à ZDV, 3TC, EFV tropisme R5 (Trofile® Monogram) Stratification sur : ARN VIH-1 < ou > 100 000 c/ml au screening zone géographique : Hémisphère Nord ou Hémisphère Sud * En cas de toxicité liée à ZDV ou 3TC, substitution possible avec autres INTI ** Le 3ème bras de l’étude (MVC 300 mg qd) a été arrêté prématurément (205 patients ayant atteint S16) pour efficacité insuffisante Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 18

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (2) Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 55 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (2) % de patients avec CV indétectable par visite Semaines 20 40 60 80 100 2 4 8 16 24 32 48 70,0 % 72,6 % % Semaines 2 4 8 16 24 32 40 48 69,0 % 64,4 % 20 60 80 100 % CV < 400 c/ml CV < 50 c/ml CBV + EFV (n = 361) CBV + MVC (n = 360) Valeur manquante = échec/non réponse Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 19

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (6) Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 58 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (6) % des patients avec CV < 50 c/ml à S48* 20 40 60 80 100 211 204 150 156 71,6 69,6 66,6 59,6 Patients (%) n = < 100 000 c/ml ≥ 100 000 c/ml En fonction de la CV au screening Les éléments pouvant expliquer les moins bons résultats dans le bras maraviroc dans l’hémisphère Sud restent hypothétiques : sous-types de souches virales R5 moins sensibles ?, émergence de souches X4 plus importante ?, polymorphisme du CCR5 ?, problème technique d’acheminement des prélèvements visant à déterminer le tropisme du virus lors de la visite de screening ? CBV + EFV CBV + MVC * Valeur manquante = échec/non réponse ** Hémisphère Nord : centres investigateurs Amérique du Nord et Europe # Hémisphère Sud : centres investigateurs Argentine, Afrique du Sud et Australie Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 20

Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (5) Le Meilleur de … IAS 2007 V. Calvez, B. Hoen, G. Peytavin, F. Raffi, J. Reynes 57 Etude MERIT : maraviroc chez des patients naïfs Résultats à S48 (5) Évolution moyenne des CD4 (/mm3) à S48 (analyse LOCF) EFV + CBV MVC + CBV Evolution des CD4/mm3 20 40 60 80 100 120 140 160 180 2 4 8 12 16 24 32 48 Semaine 169 142 CBV + EFV n = 348 CBV + MVC n = 352 +144 +170 50 100 150 * Différence : +26 (IC 95% : +7, +46) 200 * Différence ajustée sur les strates de randomisation Saag M, IAS 2007, Abs. WESS104 21

Nombre de CD4 (cellules/mm3) Augmentation des CD4+ dans 16 études de phases 2 et 3 (patients prétraités) Antagonistes du CCR5 (vicriviroc, maraviroc) Autres ARVs (etravirine, enfuvirtide, raltegravir, darunavir, tipranavir) -10 10 30 50 70 90 110 130 150 170 Proportion de patients avec une charge virale <50 copies/mL à 24 semaines 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 La taille des cercles représente la taille des échantillons Nombre de CD4 (cellules/mm3) Wilkin T et al. CROI 2008 poster 800

Meilleure réponse immunitaire avec les inhibiteurs de CCR5 : arguments physiopathologiques ? Ce qui caractérise les inhibiteurs de CCR5 : Effet anti-viral direct (inhibition d’entrée virale) Mais aussi Effets anti-cytopathiques un effet anti-syncitial un effet d’inhibition de l’apoptose un effet de protection contre la lyse cellulaire Effets immuno-modulateurs Réduction de la destruction des cellules CD4 due à toute réplication résiduelle Dolan et al. Nat Immunol 2007 Lelievre et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2004 Ahuja et al. Nat Med 2008 J Virol 2007

Effets indésirables survenus chez ≥ 10% des patients Placebo + OBT (N = 91) 50 MVC QD + OBT (N = 182) MVC BID + OBT (N = 191) 40 30 Patients (%) 20 10 Diarrhea Nausea Fatigue Pyrexia Cough Headache Vomiting Nasopharyngitis Durée de participation à l’étude est plus élevée chez les patients des groupes maraviroc MOTIVATE 2-Week 24

Conséquence du blocage du CCR5 ? Le blocage du CCR5 n’est pas sélectif Le récepteur CCR5 aide à : initier des réponses immunes orienter les cellules immunes effectrices vers le site inflammatoire Lederman et al. JAMA. 2006 16;296(7):815-26

Impact de la délétion Delta 32 sur le gène CCR5 J Infect Dis 2008; 197:262—5 2008 PLoS Pathog 2006; 2(6): e49

Incidence des événements-SIDA de catégorie C 27 Inclut tous les patients ayant reçu au moins une dose du traitement Nombre de patients EFV + CBV* N=361 MVC + CBV* N=360 Evénements de catégorie C 12 (3,3) 6 (1,7) Infections 8 (2,2) 5 (1,4) Tuberculose 8 1 Herpes simplex Pneumonie lobulaire/ Infection respiratoire basse 2 Pneumonie à Pneumocystis jiroveci Malignancies 4 (1,1) 1 (0,3) Maladie de Hodgkin LNH/Lymphome B diffus à grandes cel. Sarcome de Kaposi MERIT Study 48 weeks *CBV : lamivudine/zidovudine Saag M, et al. 4th IAS 2007; Abs. WESS104 27

Etude MERIT : bilan hépatique indépendamment des valeurs de départ Toutes causes, n (%) Non ajusté à la durée d’exposition au traitement EFV + CBV* MVC + CBV* AST : Grade 3 >5,0 à 10,0 LSN** Grade 4 >10,0 x LSN** 9/350 (2,6%) 2/350 (0,6%) 7/353 (2,0%) 5/353 (1,4%) ALT : Grade 3 >5,0 to 10,0 LSN** Grade 4 >10,0 x LSN** 9/353 (2,5%) 2/353 (0,6%) Bilirubine totale : Grade 3 >2,5 to 5,0 x LSN** Grade 4 >5.0 x LSN** 0/345 0/345 3/352 (0.9%)† 0/352 Les données issues du développement clinique du maraviroc suggèrent que l’hépatotoxicité rapportée avec des antagonistes du CCR5 n’est pas un effet lié à la classe The overall incidence of grade 3/4 transaminase abnormalities, irrespective of abnormality at baseline, was similar in both treatment groups. Three subjects in the maraviroc 300 mg BID treatment group experienced a grade 3 elevation in total bilirubin. These were all predominantly elevations in indirect bilirubin. *CBV : lamivudine/zidovudine **Limite supérieure de la normale †Les 3 patients avaient une hyperbilirubinemie non associée aux élévations des transaminases, 2 associées à un syndrome de Gilbert. Etude MERIT– 48 semaines Saag M, et al. 4th IAS 2007. Abstract WESS104

Madrid, 07/09/07

Effets immuno-modulateurs Patients prétraités en echec avec virus R5 tropique (utilisation précoce) Switch Effets immuno-modulateurs Echec immunologique Tuberculose