Histoire naturelle, épidémiologie et transmission du VHB Pr Stanislas POL Hôpital Cochin – Paris

Le VHB est une maladie prévalente dans le monde La moitié de la population mondiale vit dans une région à forte prévalence de VHB1 15–25% meurent d’une cirrhose ou d’un cancer du foie4 2 milliards présentent une infection avérée au VHB2 350 millions atteints du VHB chronique1 Population mondiale 6 milliards3 500.000 -1.200.000 décès chaque année dus à des complications du VHB 10ème cause principale de décès dans le monde2 1) Valla DJ, et al. J of Hepatol. 2003;38:533-540. EASL International Consensus Conference On Hepatitis B. 2) Lavanchy DJ, et al. J Viral Hepat. 2004; 11:97-107. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and current and emerging prevention and control measures. 3) World Population Prospects:The 2004 Revision Highlights; United Nations. 4) Fattovich G. Semin in Liver Dis. 2003; 23:47-58. Natural History and Prognosis of Hepatitis B.

Les voies de transmission du VHB par région Principales voies de transmission Région De la mère à l’enfant Asie Transcutanée (enfance) Afrique Sexuelle/Parentérale (adulte) Europe/USA Autres voies de transmission Région Virus acquis en communauté Monde (trans. professionnelle, nosocomiale) Le VHB est un agent pathogène extrêmement contagieux

Prévalence de l’hépatite B dans le monde ³8% - Elevée 2-7% - Intermédiaire <2% - Faible 1) Organisation mondiale de la santé. Prévalence géographique de l’AgHBs. Données de 1996 (non publiées) http://www.who.int/vaccines-surveilllance/graphics/htmls/hepbprev.htm consulté le 21/11/2006

L’impact de l’hépatite B Plus de 3 millions de personnes en Europe sont contaminées par le virus de l’hépatite B1 Endémicité : Intermédiaire : régions méditerranéennes et de l’Est de l’Europe (y compris l’Italie, la Pologne et l’Espagne)2,3 Faible : Europe du Nord (y compris la France et le Royaume-Uni)2 1) Van Dame P et al. Vaccine. 1995; 13: Suppl 1. S54-7 Hepatitis B prevention in Europe: a preliminary economic evaluation. 2) Brown RJ, et al. Clin Gastroenterol 2004; 38: (Suppl 3) 169-74. Hepatitis B management costs in France, Italy, Spain, and the United Kingdom. 3) Kuszewski et al. Przegl epidemiol 2001;55(1-2):119-23. Hepatitis B in Poland in 1999

Avantages de la vaccination Réduction du pourcentage de porteurs de l’AgHBs 14,6% 15 avant vaccination 13 après vaccination 12,0% 11 9,8% 8,8% 9 AgHBs (%) 6,2% 7 5,2% 5,4% 5 3 2,0% 1,4% 0,7% 0,9% 0,8% 0,5% 1 0% Alaska Thaïlande Indonésie Shanghai Taiwan Gambie Chine

Incidence tumeur cérébrale Avantages de la vaccination Réduction de l’incidence de carcinomes hépatocellulaires Incidence CHC Mortalité CHC Incidence tumeur cérébrale 1.6 1.4 1.2 1 Incidence par 100.000 0.8 0.6 0.4 0.2 < 1985- 1987- 1989- 1991- 1993- 1984 1986 1988 1990 1992 1994 Chang et al. N Engl J Med 1997; 336: 1855-9. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children.

Changement dans l’épidémiologie de l’hépatite B Meilleures conditions socio-économiques Réduction de la propagation intrafamiliale Meilleures prises en charge thérapeutiques Programmes de vaccination anti-VHB Mise en place dans les régions à forte prévalence ou prévalence intermédiaire Manque de vaccination universelle dans les pays à faible prévalence Hausse du mouvement démographique au sein et à destination de l’UE La voie de transmission passe de verticale à horizontale Utilisateurs de drogues injectables Transmission en milieu hospitalier Transmission sexuelle 1) Wright TL, et al. Lancet 1993, 342: 1340–1344. Clinical aspects of hepatitis B virus infection.

Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale L’AgHBs a un impact négatif sur la mortalité

Influence de la réplication virale sur la mortalité Risque relatif de la mortalité pour les sujets AgHBs (+) - N = 4155, versus AgHBs(-) - N = 19.665 10,8 Cancer du foie (7,7–15,2) 5,4 Maladie hépatique chronique (3,4–8,6) 1,7 Toutes causes confondues (1,5–1,9) 1 10 100 Risque relatif ajusté (IC 95%) Etude REVEAL – HBV 1) Iloeje UH, et al. Liver Int. 2005;1314:Poster Abstract 211. Excess mortality associated with chronic hepatitis B infection: The R.E.V.E.A.L. study.

Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale L’AgHBs a un impact négatif sur la mortalité La morbidité et la mortalité sont corrélées avec la réplication virale

Influence de la réplication virale sur la mortalité Décompensation Survie AgHBe(-) AgHBe(-) 1.0 1.0 P=0,018* P=0,004* 0.8 0.8 0.6 0.6 AgHBe(+) 0.4 0.4 AgHBe(+) 0.2 0.2 12 24 36 48 60 72 84 12 24 36 48 60 72 84 Temps (mois) Temps (mois) 1) Niederau C et al. N Eng J Med. 1996:334: 1470-1. Long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alfa for chronic hepatitis B.

Incidence cumulée du CHC (%) Influence de la réplication virale sur la mortalité 11.893 Taiwanais hommes ; suivi - 92.359 personnes-ans Risque relatif de développer un CHC * P<0,001 12 AgHBs(+) AgHBe(+) 60,2* 10 N = 370 8 6 Incidence cumulée du CHC (%) AgHBs(+) AgHBe(-) 9,6* 4 N = 1991 AgHBs(-) AgHBe(-) 2 1* N = 9532 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Temps (années) Statut AgHBe/anti-HBe à l’inclusion dans l’étude, pas de données au développement du CHC 1) Yang H-I et al. N Engl J Med 2002; 347:168-74. Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma.

Influence de la réplication virale sur la mortalité Nombre de participants : 3.582 .4 ADN du VHB à la baseline (copies/ml) ≥106 105–<106 104–<105 300–<104 <300 36,2% .3 Incidence cumulée du cancer du foie 23,5% .2 L’incidence cumulée de la cirrhose du foie était de 4,5%, 5,9%, 9,8%, 23,5% et 36,2% pour les patients dont les taux sériques d’ADN du VHB à la baseline étaient <300 ; 300-9,9x103 ; 1,0-9,9x104 ; 1,0-9,9Xx105 et ≥106 copies/ml, respectivement. .1 9,8% 5,9% 4,5% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Etude REVEAL – HBV Années de suivi 1) Iloeje UH, et al. Gastroenterol. 2006; 130:678–686. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load.

Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale Survenue potentielle de changements spontanés

Intéraction avec l’hôte du VHB Tolérance immunitaire 13 Tolérance immunitaire Charge virale élevée Sans Rx 11 ALAT normales Aucune nécro-inflammation Aucune fibrose AgHBe(+) Hépatocyte non infecté ADN du VHB Log10 UI/ml 9 7 AgHBc/e 5 3 VHB 1 Hépatocyte infecté

Charge virale intermédiaire Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire 13 Clairance immunitaire Rx 11 Hépatocyte non infecté ADN du VHB Log10 UI/ml Cellule T cytotoxique Charge virale intermédiaire 9 Perforine 7 Fas AgHBc/e 5 HLA I 3 VHB 1 Hépatocyte infecté

Charge virale intermédiaire Intéraction avec l’hôte du VHB Clairance immunitaire Clairance immunitaire 13 Rx 11 ALAT élevées Nécro-inflammation Fibrose/Cirrhose ADN du VHB Log10 UI/ml Charge virale intermédiaire 9 7 AgHBe (VHB de type sauvage) ou anti-HBe (mutant pré-core) 5 23,4% 64,4% AgHBe(+) 3 AgHBe(-) 1 1) Zarski J-P et al, Presse Med. 2006; 35: 304-7. Épidemiologie de l’hépatite chronique B

Intéraction avec l’hôte du VHB Portage inactif 13 Sans Rx 11 Hépatocyte non infecté ALAT normales Aucune nécro-inflammation Fibrose/cirrhose ? Anti-HBe+ ADN du VHB Log10 UI/ml 9 7 5 Charge virale faible 3 1 Hépatocyte infecté

Taux d’ADN du VHB, statut immunitaire et prise en charge du patient 13 Tolérance immunitaire Sans Rx Charge virale élevée 11 ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Clairance immunitaire Charge virale intermédiaire Rx 7 5 Charge virale faible Portage inactif Sans Rx 3 Indétectable Récupération ? 1

Histoire naturelle Dépendante de la réplication virale Survenue potentielle de changements spontanés Surveillance/définition du profil d’infection du patient par le VHB

L’infection par le VHB est dynamique 13 Charge virale élevée Tolérance immunitaire 11 Percée de tolérance ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Charge virale intermédiaire Clairance immunitaire 7 5 Portage inactif Charge virale faible 3 1 Indétectable Récupération ?

L’infection par le VHB est dynamique 13 Charge virale élevée Tolérance immunitaire 11 ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Charge virale intermédiaire Clairance immunitaire 7 Clairance virale spontanée 5 Charge virale faible Portage inactif 3 1 Indétectable Récupération ?

L’infection par le VHB est dynamique 13 Charge virale élevée Tolérance immunitaire 11 ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Charge virale intermédiaire Clairance immunitaire 7 5 Portage inactif Charge virale faible 3 Clairance virale spontanée 1 Indétectable Récupération ?

L’infection par le VHB est dynamique 13 Tolérance immunitaire Charge virale élevée 11 ADN du VHB Log10 UI/ml 9 Charge virale intermédiaire Clairance immunitaire 7 Réactivation 5 Portage inactif Charge virale faible 3 1 Indétectable Récupération ?

De l’infection chronique par le VHB à la fibrose 70% asymptomatique 30% symptomatique 1% fulminante => transplantation hépatique Contamination Hépatite aiguë 90-95% 5-10% HBsAg+ AgHBs(-) Anti-HBs(+) & HBc(+) Récupération Infection chronique 70% 30% Hépatite chronique 20% CHC Cirrhose Portage inactif 20% (3-5%/an) Pol S., Histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite B; press med 2006; 35; 308-16

Évaluation et suivi de la progression de la fibrose UI / L Biopsie du foie AST FIB - 4 = AGE x Années Platelet x ALT UI / L FIB - 4 10°/L Fibrotest Fibroscan

Avantages de la suppression virale Etude randomisée de la lamivudine vs placebo chez 651 patients atteints de fibrose sévère induite par le VHB (Ishak  4) Progression de la maladie en ITT Carcinome hépatocellulaire % p = 0,001 21% p = 0,047 Placebo % 10% Placebo 9% 5% LVD LVD 1 a 2a 3 a 1a 2 a 3 a Progression de la maladie en ITT p = 0,001 % 21% Placebo Placebo N = 215 YMDD N = 209 (49%) Type sauvage N = 221 13% YMDD 5% VHB de type sauvage 1 y 2 y 3 y 1) Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004; 351: 1521-31. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease. 2) Liaw YF, et al. Semin Liver Dis. 2005; 25:40–47. Prevention and surveillance of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.

Résumé La prévalence de l’hépatite B est en perpétuel changement, comme l’est la nature même de la maladie Les politiques en matière de vaccination doivent être renforcées La réplication virale semble associée à la morbidité et la mortalité L’hépatite chronique B est une maladie dynamique Les patients doivent être surveillés pour commencer le traitement au bon moment