Conduite à tenir devant une ostéoporose qui évolue mal… Erick Legrand  Service de Rhumatologie Inserm U922 CHU Angers

L’évolution de l’ostéoporose n’est pas toujours favorable De nombreuses fractures vertébrales et périphériques surviennent au cours de l’ostéoporose traitée par des thérapeutiques modernes Au cours des essais randomisés Dans la vraie vie

Après 5 ans de Risédronate

Pourcentage de patientes ayant une nouvelle fracture vertébrale Zolédronate 5 mg/an en perfusion de 15 mn vs placebo chez 7 736 femmes Pourcentage de patientes ayant une nouvelle fracture vertébrale

Dans la vraie vie ICARO Study S Adami, JBMR, 2006 Dans la vraie vie ICARO Study 880 patientes ménopausées fracturées avec un traitement antirésorptif depuis 1 à 5 ans alendronate (53.2%), risédronate (15.8%) ou raloxifène (11.2%) suivi médian 2 ans (1- 4.5 ans) 25% des patientes avec une nouvelle fracture Incidence fracturaire annuelle 8.9%

ICARO Study Les facteurs associés à cette mauvaise réponse thérapeutique 1-Le nombre élevé de fractures vertébrales au départ RR= 2 pour la présence de 2 FV RR = 6.2 pour la présence de 3 FV 2-Une mauvaise compliance thérapeutique RR = 1.66 pour une compliance < 75% 3-L’absence de supplémentation en calcium et vit D RR = 1.98 S Adami, JBMR, 2006

La survenue de fractures sous traitement Quelques explications possibles… L’erreur diagnostique initiale Les pathologies associées La survenue de chutes Le défaut d’efficacité thérapeutique Le défaut d’observance thérapeutique Le caractère sévère de l’OP

I-L’erreur diagnostique initiale Méconnaître un Myélome à chaînes légères une Ostéomalacie une Hyperparathyroïdie normocalcémique

II- Les pathologies associées Hospitalisation prolongée et immobilisation Endocrinopathie Carence en vitamine D Chimiothérapie Hormonothérapie Corticothérapie

Simonelli C et al. Curr Med Res Opin 2005 78 patients Age > 50 ans Hospitalisés pour une fracture ostéoporotique Une étude menée dans deux établissements d’un même centre de soins du Minnesota (États-Unis) a étudié la prévalence de l’insuffisance en vitamine D, déterminée par le taux sérique de 25(OH)D, chez 78 adultes, de 50 ans ou plus, hospitalisés pour des fractures atraumatiques entre le 1er août 2001 et le 31 janvier 2002 (16). Les taux sériques de 25(OH)D étaient inférieurs à 30 ng/mL chez 97 % de ces patients et 81 % d’entre eux avaient des taux de 25(OH)D inférieurs à 20 ng/mL. La prévalence de l’insuffisance en vitamine D n’était pas significativement affectée par l’âge, le sexe ou la prise de médicaments traitant ou prévenant l’ostéoporose. 16. Simonelli C et al. Curr Med Res Opin 2005; 21:1069-74.

Etude ATAC : Anastrozole versus tamoxifène ATAC Trialist’s Group. Cancer 2003  p<0.001 8 7.1 (219) 7 AN 1 mg od TAM 20 mg od Fractures (%) 6 4.4 5 (137) 4 3 1.5 2 0.9 (46) 1.0 0.5 0.6 0.5 (32) (28) 1 (20) (16) (14) Toutes fractures Hanche Rachis Poignet

Étude de la DMO à la hanche chez des patients victimes de III- La survenue de chutes ou traumatismes Étude de la DMO à la hanche chez des patients victimes de fracture traumatique ou fracture non traumatique 5 5 RR = 1,6 (1,5-1,9) RR = 1,6 (1,3-2,0) 4 4 3 3 RR 2 2 1 1 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 Faible Référence Faible Référence Quartile de DMO à la hanche totale Quartile de DMO à la hanche totale ASBMR 2006 - D’après Mackey DC et al. 1263

IV- Le défaut d’efficacité thérapeutique Le pouvoir antifracturaire des médicaments est-il conservé si l’ostéoporose est sévère? densité basse fracture périphérique fracture vertébrale fracture de l’ESF fractures vertébrales multiples fracture vertébrale sévère fractures vertébrales sévères et multiples

Fracture Non vertebrale Risque de nouvelle fracture chez les femmes avec une fracture sévère à l’inclusion MORE 3 ans Fracture Vertebrale Fracture Non vertebrale RR = 0.73 (95% CI 0.54, 0.99) P=0.046 40 RH = 0.53 (95% CI 0.29, 0.99) P=0.04 Placebo Raloxifene 60 mg/d 47% 10 20 30 40 27% 30 % of Women With at Least 1 New Vertebral Fracture 20 In the small subgroup of women with SQ grade 3 prevalent vertebral fractures, raloxifene 60 mg/d significantly decreased the relative risk of new vertebral fractures by 27% compared with placebo. The corresponding number-needed-to-treat to prevent 1 new vertebral fracture (NNT) was 10. In addition, raloxifene 60 mg/d significantly decreased the relative risk of new nonvertebral fractures by 47% compared with placebo. The corresponding number-needed-to-treat to prevent 1 new nonvertebral fracture was 18. NNT (Number-needed-to-treat) = number of women needed to be treated to prevent a fracture event. 10 Placebo Raloxifene 60 mg/d Delmas et al. Bone 2003

0.39 0.41 Risedronate decreases fracture risk in patients selected solely on the basis of prior vertebral fracture J. A. Kanis  , Osteoporosis Int 2004 FV prévalentes Placebo Risedronate RR p 1 FV 33.5% 19. 8% 0.48 <0.001 2 FV 36.8% 21. 1% 0.45 3 FV 41.0% 20.8% 0.39 4 FV 43.3% 22.9 7% 0.41

Teriparatide reduces the fracture risk associated with increasing number and severity of osteoporotic fractures Gallagher JC, JCEM 2005

V- Le défaut d’observance thérapeutique est parfaitement démontré au cours de l’ostéoporose Une patiente sur 2 prend 80% des comprimés de BP hebdomadaires (Recker, Mayo clin Proc 2005) 20 à 30% arrêtent leur traitement (Alendronate,Raloxifène) avant 1 an (Tosteson A, Am J Med 2003) 40% des femmes arrêtent leur traitement avant 2 ans Le défaut d’observance est associé avec une majoration de 25 à 35% du risque de fracture (Caro JJ, Osteopororis Int 2004)

F. J. A. Penning-van Beest, Osteoporosis Int 2007 Patientes qui prennent Moins de 20% des cps Patientes qui prennent Plus de 90% des cps

F. J. A. Penning-van Beest, Osteoporosis Int 2007 Le risque de fracture est liée à la compliance thérapeutique Compliance Risque relatif de fracture > 90% 1 Entre 70-89% 1.26 Entre 50-69% 1.22 Entre 20-49% 1.59 Moins de 20% 1.79 80% de fractures supplémentaires

Les raisons susceptibles d’expliquer ce défaut d’observance thérapeutique… 1- Les risques réels sont souvent mal perçus par les patientes. 2- Les objectifs du traitement sont mal expliqués (ou mal compris) par les patientes 3- Le résultat de la densitométrie n'est pas toujours transmis et n'est probablement pas expliqué en des termes compréhensibles 40% des patientes ostéoporotiques ne peuvent restituer leur résultat densitométrique, quelques mois après sa réalisation (Pickney, Osteoporosis Int 2005)

Les raisons susceptibles d’expliquer ce défaut d’observance thérapeutique 4- Les effets indésirables du traitement sont la première cause déclarée d'arrêt du traitement Mais la situation est encore confuse : - effets indésirables réels imputables au traitement, dont l'importance est sous estimée par les médecins - confusion entre les conséquences de la ménopause, celles de l'ostéoporose et celles du traitement, en raison d'une information insuffisante (Tosteson A, Am J Med 2003)

De la difficulté du dialogue médecin malade…

VI- La sévérité de l’ostéoporose L’expression fracturaire de l’OP est variable Site des fractures vertébrales, périphériques Grade des fractures vertébrales Nombre de fractures Les conséquences sont hétérogènes Risque fracturaire ultérieur Douleurs et diminution de la qualité de vie Hospitalisation, chirurgie, complications, décès

1-Nombre de Facteurs de Risque cliniques

Un facteur de risque clinique majeur pour la survenue d’une OP Sévère La corticothérapie prolongée Elle provoque un profond déficit de la formation osseuse en raison des actions directes des GC sur l’ostéoblaste : Diminution de la prolifération Stimulation de l’apoptose Réduction des capacités de synthèse protéique

L’ostéocyte n’aime pas les glucocorticoïdes (GC) Mais les GC provoquent également une augmentation de taille de la lacune ostéocytaire un halo d’os hypominéralisé périlacunaire une réduction de l’élastic modulus une diminution de 40% du ratio minéral / matrice Nancy Lane (JBMR 2006)

Amincissement des travées Perforation de plaques Ostéoporose cortisonique Amincissement des travées Rupture de piliers Perforation de plaques

Au cours de la corticothérapie Alberto Angeli, Bone 2006 Etude multicentrique italienne 551 femmes ménopausées Age 65.2 ans, IMC = 25.1 Sous corticoïdes depuis 4.5 ans Sans douleur du rachis Pourcentages de femmes avec au moins une fracture < 60 ans 30% 60-69 ans 33.5% 69 ans 47.9% Total 37% Facteurs prédictifs Age Années de ménopause Vascularite Mais pas la densité osseuse

Corticoïdes

2- Diminution de Densité osseuse

Nombre de FV par patiente, selon le taux plasmatique de SHBG 3- Marqueur biologique de gravité (demain) Nombre de FV par patiente, selon le taux plasmatique de SHBG p  0,05 par rapport à Q1 Fractures vertébrales SHBG plasmatique (quartiles) E Hoppé, SFR 2007 184 femmes ostéoporotiques

4- Désorganisation du réseau osseux (après demain…)

5- Combinaison de paramètres pour estimer le Risque fracturaire à 5 ou 10 ans

6- Combinaison entre fracture et Age M Van Der Klift, JBMR 2002 % de patients avec une nouvelle FV Hommes Femmes Pas de fracture prévalente 5.9 % 11.2% Patients > 75 ans Fracture prévalente 36.4 % 92.4%

Les fractures vertébrales… 6- Certaines fractures La fracture du fémur est un évènement trop grave, trop tardif, trop lié au risque de chute Les fractures vertébrales…

Le risque de nouvelles Fractures Vertébrales dépend du nombre de FV prévalentes RR = 7.3 15 Pourcentage de survenue d’une nouvelle Fracture Vertébrale 10 5 1 ³ 1 ³ 2 Nombre de fractures vertébrales prévalentes Lindsay R et al. JAMA 2001

Le risque de nouvelle fracture dépend de la gravité des fractures prévalentes, Etude More (groupe placebo,3 ans) % de femmes avec au moins une nouvelle fracture SQ Grade 0 (N = 1627) 1 (N = 429) 2 (N = 313) 3 (N = 196) Vertebrale 4.3* 10.5* 23.6* 38.1 Non vertebrale 1 5.5* 7.2* 7.7* 13.8 Women who had more severe SQ grades of prevalent vertebral fractures have a higher incidence of new vertebral fractures. This relationship was also true for the incidence of new nonvertebral fractures. In women with SQ grade 3, the incidence of new nonvertebral fractures (13.8%), was significantly higher that the incidence of new nonvertebral fractures seen in women with SQ grades 0, 1, or 2. The severity grade of prevalent vertebral fractures can predict the risk of new vertebral and nonvertebral fractures. 1. Incluant clavicule, humerus, poignet, pelvis, ESF, jambe * P < 0.05 comparé à SQ3 Delmas et al. Bone 2003

+ + OP sévère Pour définir l’existence d’une ostéoporose sévère… Fractures vertébrales multiples Fracture vertébrale + Fractures NV Association de facteurs de risque cliniques + Age>75 ans Fracture vertébrale unique DMO très basse OP sévère + Corticothérapie

Comment améliorer l’efficacité de la prise en charge? Un bilan initial complet incluant la liste des facteurs de risque et des radiographies pour ne pas méconnaitre une OP sévère

I- Quand Evaluer l’Efficacité? Programmer des Consultations M3 : tolérance du traitement et information M6 : observance ++ M12 : observance et efficacité Puis une consultation annuelle : M24, M36, M48 M 6O (5 ans) : Faut-il continuer le traitement?

II- Comment évaluer l’efficacité? - Interroger sur les fractures périphériques - Mesurer la taille Radiographies si réduction de taille ou douleurs Peut-on mieux faire? Mesurer la densité osseuse? Mesurer des marqueurs du remodelage? Faire des radiographies systématiques ?

* Etudes randomisées des antirésorptifs chez la femme ostéoporotique ménopausée * Risque de fractures vertébrales LS BMD** Risque Relatif (95% CI) Raloxifène Fracture vertébrale (FV) à l’inclusion 2.2 60 mg/d 2.9 Pas de FV à l’inclusion Alendronate FV à l’inclusion pas de FV à l’inclusion 6.2 5/10 mg/d 6.8 Risedronate FV à l’inclusion pas de FV à l’inclusion 4.3 5 mg/d 5.9 Calcitonine FV à l’inclusion 0.7 200 IU/d * Données non comparatives 0.5 1.0 1 Data on file, Eli Lilly & Co. 4 Harris ST et al. JAMA 282:1344 - 1352, 1999 2 Black DM et al. Lancet 348:1535 - 1541, 1996 5 Reginster JY et al. Osteoporosis Int 11:83 - 91, 2000 3 Cummings SR et al. JAMA 280:2077 - 2082, 1998 6 Chesnut CH et al. Am J Med 109:267 - 276, 2000

Mesurer la densité osseuse sous traitement ? Le lien entre le gain de densité osseuse sous traitement et la réduction du risque de fracture vertébrale ou périphérique est inconstant Les limites, en terme de reproductibilité de la DPX, font qu’il est difficile, à titre individuel, de définir un échec ou un succès thérapeutique Mesurer la densité osseuse en fin de séquence thérapeutique (4 à 5 ans de traitement)

Mesurer les marqueurs sous traitement ? Le lien entre la variation des marqueurs et la réduction du risque de fracture est établie dans plusieurs essais randomisés Mais ces résultats ne sont pas suffisants pour recommander, de façon générale, l’utilisation des marqueurs dans le suivi thérapeutique individuel

La modification observée entre deux dosages est-elle le reflet... de la variabilité technique? de la variabilité biologique individuelle? de l ’évolutivité propre de la pathologie? des fractures survenues entre temps? de l ’effet du traitement?

Quand réaliser des radiographies? Devant toute douleur rachidienne même banale, après 55 ans Devant une réduction de taille > 3 cm (par rapport à la taille à 20 ans) Devant une réduction de taille de 2 cm, entre deux consultations - Risque de fracture multiplié par 13 - Sensibilité : 35.5% - Spécificité : 93.6% (Siminoski, Osteoporosis Int 2005)

Vers des radiographies systématiques? Un quart des fractures vertébrales sont diagnostiqués cliniquement Seules 28% des fractures sévères (> 30%) sont diagnostiqués cliniquement (Fink HA, JBMR 2005) La présence d’une fracture asymptomatique multiplie par 2.2 le risque de fracture 1.7 le risque de fracture de l’ESF 7.4 le risque de fracture vertébrale 2.7 le risque de décès (Pongchaiyakul C, JBMR 2005)

Initial 2 ans 4 ans

Quelles solutions pour améliorer l’observance et l’efficacité thérapeutique au cours de l’ostéoporose?

I- Améliorer nos propres connaissances 1- Il est impossible d’obtenir une observance parfaite Exemple de l’Infection HIV : le traitement anti viral est bien pris par 75 à 85% seulement des patients 2- La patiente ne dit pas spontanément qu’elle ne prend pas son traitement : il faut évaluer l’observance lors de chaque consultation 3- Les patientes n’ont pas toujours le même comportement au fil des mois, en fonction de leur vie personnelle Brookhart, Am J Med 2007

6 questions pour évaluer l’observance Quel jour prenez vous votre traitement? A quelle heure? Vous le prenez avec votre café du matin? L’avez-vous arrêté en raison de troubles digestifs? Vous arrive t il de l’oublier? Avez-vous confiance dans ce traitement?

II- Améliorer les connaissances de la patiente 1- Expliquer la maladie avec des mots simples Fragilité osseuse, fractures spontanées, réduction de la taille sont plus simple à comprendre que ostéoporose, densité minérale osseuse, capital osseux… 2- Donner le résultat de la densitométrie à la patiente avec un compte rendu lisible pour le profane; s’assurer qu’elle a compris le résultat. 3- Etablir le lien entre la densité osseuse basse et les ATCD de fractures

4- Affirmer que le traitement, prévu pour une période de 4 à 5 ans, améliore la solidité osseuse et réduit le risque de fracture 5- Informer les patientes dès la première prescription sur La durée envisagée du traitement Les modalités de prise Les objectifs thérapeutiques Les effets indésirables attendus… mais bénins Les conseils hygiéno-diététiques en favorisant la prise en charge personnelle

Accompagner la patiente au cours du traitement est efficace L’exemple du programme Forstéo Le médecin propose un suivi par des IDE L’IDE appelle la patiente chaque mois pendant 1 an puis tous les 3 mois Résultats : 2648 patientes suivies En moyenne 4 FV / patiente Au bout d’un an : 316 arrêts Persistance : 85.5% des patientes

III- Traiter tous les facteurs accélérant la perte osseuse Immobilisation : kinésithérapie, marche Dénutrition calcique ou protéique Tabagisme : organiser un sevrage médicalisé+++ Surconsommation d’alcool Corticothérapie : organiser le sevrage, décider d’un traitement de fond, recours à une biothérapie, thérapeutiques locales… Traiter la carence en vitamine D et vérifier les taux

IV- Interroger les patientes sur leur style de vie et leurs attentes Pour choisir le traitement répondant le mieux possible aux préférences de la patiente +++ Symptômes climatériques THS Risque de cancer du sein Raloxifène Vie pratique BP Mensuel Patiente qui dit oublier BP injectable Comment améliorer l’observance des patientes ? Informer les patientes dès la première prescription sur la durée envisagée du traitement les objectifs thérapeutiques les conseils hygénio-diététiques les effets indésirables attendus Les interroger sur leur style de vie et leurs préférences Choisir le traitement et l’information répondant le mieux aux circonstances cliniques et aux préférences de la patiente La préférence des patientes entre ibandronate oral mensuel et alendronate hebdomadaire a été évaluée au cours de l’étude clinique BALTO II.

Traitement hebdomadaire ou mensuel? Traitement préféré *p<0.0001 L‘administration mensuelle de Bonviva a été comparée à celle de l‘adminsitration hebdomadaire de Fosamax au cours de l‘étude clinique BALTO II. 71% de patientes ont préféré l‘administration mensuelle à l‘administration hebdomadaire, avec comme raison le plus fréquemment invoquée le fait qu‘elles pensent que cela va les aider à suivre le traitement plus longtemps et que ce rythme cadre mieux dans leur style de vie. 1- Hadji P, et al. Osteoporos Int. 2006;17(Suppl. 1):S69 (Abstract P259)

Proposer une thérapeutique injectable Devant un échec, après avoir évalué l’observance … 1- La patiente avait mal compris les enjeux : la pédagogie va suffire 2- La patiente a compris les enjeux… mais oublie parfois la prise Proposer des outils : montre, calendrier, carnet de suivi… 3- La patiente a toutes les raisons de ne pas observer le traitement - Difficultés psychosociales ou familiales +++ Longue liste de pathologies et traitements Troubles de fonctions supérieures Maladies digestives Proposer une thérapeutique injectable

Modification moyenne à 1 an / inlcusion (%) L’Ibandronate par voie IV Augmentation de la DMO lombaire à 1 an et 2 ans 6.4%† 7 6 5 4 3 2 1 6.3%† 4.8% 5.1%† 4.8%† 3.8% Modification moyenne à 1 an / inlcusion (%) 1 an 2 ans 1 an 2 ans 1 an 2 ans Study: DIVA Recker RR, et al. Arthritis Rheum 2004 ; 50(Suppl) : 4095 Les caractéristiques initiales des patientes étaient comparables entre groupes de traitement. A 1 an, les deux schémas posologiques d’ibandronate IV ont permis d’obtenir une augmentation de la DMO lombaire substantielle : +5.1% et +4.8% sous 2mg tous les 2 mois et 3 mg tous les 3 mois, augmentations significativement meilleures que celle obtenue sous ibandronate oral quotidien + 3.8% Il n’y a pas de différence entre les 2 groupes IV. 2.5 mg oral 2 mg / 2 mois IV 3 mg / 3 mois IV Delmas PD et al. Arthr Rheum2006;54(6):1838-46 Lewiecki E al. ASBMR 2006: Abst 1266

Le Zolédronate en perfusion annuelle Étude randomisée, en double aveugle, avec le zolédronate 5 mg/an en perfusion de 15 mn versus placebo chez 7 736 femmes Fractures vertébrales morphométriques Fractures de hanche 70 % (62 % ; 76 %) 40 % (15 % ; 57 %) 15 3 Placebo ZOL 5 mg Placebo (n = 3 861) ZOL 5 mg (n = 3 875) 12,8 71 % (61 % ; 78 %) 2 10 Pourcentage de patientes ayant une nouvelle fracture vertébrale 60 % (43 % ; 72 %) 7,7 Incidence cumulée (%) 1 5 3,7 3,8 p = 0,0032 2,2 1,5 6 12 18 24 30 36 0-1 0-2 0-3 Années Délai de survenue de la 1re FESF (mois) ASBMR 2006 - D’après Black DM