BONNOT, Pierre-Emmanuel Etude CYTO-CHIP   Chirurgie de Cytoréduction avec ou sans Chimiothérapie Hyperthermique Intrapéritonéale dans la prise en charge curative des Métastases Péritonéales d’Origine Gastrique  Résultats de l’étude principale Etude multicentrique avec score de propension pour les groupes BIG-RENAPE et FREGAT (NCT03253939) BONNOT, Pierre-Emmanuel GLEHEN, Olivier Centre Hospitalier Lyon Sud, Service de Chirurgie digestive et endocrinienne UFR de MÉDECINE LYON SUD

Carcinoses d’origines digestives: résultats de la CHIP Médiane de survie 9 mois Carcinose gastrique

Le rôle du chirurgien…

Survie en Semaine… 4 MOIS

Le chirurgien et l’oncologue…

FLOT seul et carcinose péritonéale CatuNeo Study - Design

CatuNeo – Survival outcomes

Mais… Comment améliorer les résultats? = 159 patients

Survie selon la maladie péritonéale résiduelle

Mais quel est l’Apport de la CHIP ?

X 3 X 2 19 CHU ou CLCC Extraction données à partir bases prospectives BIG-RENAPE et FREGAT + recueil rétrospectif sur les bases propres des différents centres 2 ARC dédiées Centralisation de la base + CRO et CRA au CHLS

Critères inclusions Patients traités entre 1989-2014 Pour carcinose gastrique prouvée: Carcinose macroscopique en per-opératoire Et/ou métastases ovariennes Et/ou carcinose microscopique à l’histologie et/ou cytologie péritonéale positive En résection complète à visée curative Gastrectomie curative pour cancer avec curage D1.5-D2 + cytoréduction complète CC0 ou CC1 Avec ou sans CHIP Au sein des centres BIG-RENAPE/FREGAT Si seule: sous-groupe PCI=0

Critères jugements Principal: survie globale Secondaires Survie sans récidive Morbi-mortalité post-opératoire: critère NCI -CTCAE À 30 jours À 90 jours NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE

Complete Cytoreductive surgery CC-0/CC-1 Study Flow-Chart Complete Cytoreductive surgery CC-0/CC-1 + HIPEC Years of diagnosis: 1989 to 2014 N = 180 N = 97 Cytoreductive surgery alone Years of diagnosis: 1989 to 2016 N=118 -Peritoneal carcinomatosis histologically proven and/or Positive Cytology and/or Ovarian Metastasis from Gastric Adenocarcinoma -Cytoreductive surgery +/- HIPEC -Adults age ≥ 18 years -Years of diagnosis: 1989 to 2016 N= 352 Cytoreductive surgery + HIPEC N=234 Operative and pathology reports verification N= 21 incomplete CRS with macroscopic residual tumor lesions (CC-2/CC-3) or palliative gastrectomy Exclusion criteria: extraperitoneal metastasis, incomplete CRS (≥ CC2 or palliative gastrectomy), surgery performed after 2015 BIG-RENAPE and FREGAT databases Mixed prospective–retrospective design N= 28 Incomplete CRS with macroscopic residual tumor lesions CC-2 N=16 patients : surgery performed in 2015-2016

Complete Cytoreductive surgery CC-0/CC-1 Study Flow-Chart Complete Cytoreductive surgery CC-0/CC-1 + HIPEC Years of diagnosis: 1989 to 2014 N = 180 N = 97 Cytoreductive surgery alone Years of diagnosis: 1989 to 2016 N=118 -Peritoneal carcinomatosis histologically proven and/or Positive Cytology and/or Ovarian Metastasis from Gastric Adenocarcinoma -Cytoreductive surgery +/- HIPEC -Adults age ≥ 18 years -Years of diagnosis: 1989 to 2016 N= 352 Cytoreductive surgery + HIPEC N=234 Operative and pathology reports verification N= 21 incomplete CRS with macroscopic residual tumor lesions (CC-2/CC-3) or palliative gastrectomy Exclusion criteria: extraperitoneal metastasis, incomplete CRS (≥ CC2 or palliative gastrectomy), surgery performed after 2015 BIG-RENAPE and FREGAT databases Mixed prospective–retrospective design N= 28 Incomplete CRS with macroscopic residual tumor lesions CC-2 N=16 patients : surgery performed in 2015-2016 277 patients 180 vs 97

Méthodologie Analyses statistiques « classiques » Score de propension avec pondération par technique IPTW Variables du modèle: Age chimiothérapie néo-adjuvante histologie localisation tumorale statut ganglionnaire PCI CC-score

Caractéristiques cliniques patients Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Surgery date After 2005 184 (66.4) 125 (69.4) 59 (60.8) .147 .623 Age Mean (SD) 54.17 (13.43) 51.13 (11.71) 59.82 (14.61) <.001 .892 Gender Male 132 (47.7) 83 (46.1) 49 (50.5) .484 .215 ASA 1 97 (35.8) 67 (37.6) 30 (32.3) .501 .263   2 150 (55.4) 94 (52.8) 56 (60.2) 3 24 (8.9) 17 (9.6) 7 (7.5) Neoadjuvant chemotherapy Yes 147 (53.1) 113 (62.8) 34 (35.1) .649 Adjuvant therapy 140 (51.3) 86 (48) 54 (57.4) .140 .247

Des maladies agressives Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Tumor location Diffuse Linitis plastica 104 (38.1) 76 (42.9) 28 (29.2) .152 .525   Body 57 (20.9) 33 (18.6) 24 (25) GEJ 38 (13.9) 24 (13.6) 14 (14.6) Antropyloric 74 (27.1) 44 (24.9) 30 (31.3) Signet ring cells Yes 188 (67.9) 124 (68.9) 64 (66) .621 .532 Tumor differentiation Good or average 58 (22.6) 39 (23.5) 19 (20.9) .631 .557 Poor 199 (77.4) 127 (76.5) 72 (79.1) pT* status pT0-T1-T2 14 (5.1) 8 (4.5) 6 (6.2) .465 .051 pT3 78 (28.4) 47 (26.4) 31 (32) pT4 183 (66.5) 123 (69.1) 60 (61.9) pN* status pN0 46 (17.1) 37 (21.5) 9 (9.3) .067 .975 pN1 35 (13) 23 (13.4) 12 (12.4) pN2 42 (15.6) 26 (15.1) 16 (16.5) pN3 146 (54.3) 86 (50)

Des maladies agressives Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Tumor location Diffuse Linitis plastica 104 (38.1) 76 (42.9) 28 (29.2) .152 .525   Body 57 (20.9) 33 (18.6) 24 (25) GEJ 38 (13.9) 24 (13.6) 14 (14.6) Antropyloric 74 (27.1) 44 (24.9) 30 (31.3) Signet ring cells Yes 188 (67.9) 124 (68.9) 64 (66) .621 .532 Tumor differentiation Good or average 58 (22.6) 39 (23.5) 19 (20.9) .631 .557 Poor 199 (77.4) 127 (76.5) 72 (79.1) pT* status pT0-T1-T2 14 (5.1) 8 (4.5) 6 (6.2) .465 .051 pT3 78 (28.4) 47 (26.4) 31 (32) pT4 183 (66.5) 123 (69.1) 60 (61.9) pN* status pN0 46 (17.1) 37 (21.5) 9 (9.3) .067 .975 pN1 35 (13) 23 (13.4) 12 (12.4) pN2 42 (15.6) 26 (15.1) 16 (16.5) pN3 146 (54.3) 86 (50)

Des maladies agressives Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Tumor location Diffuse Linitis plastica 104 (38.1) 76 (42.9) 28 (29.2) .152 .525   Body 57 (20.9) 33 (18.6) 24 (25) GEJ 38 (13.9) 24 (13.6) 14 (14.6) Antropyloric 74 (27.1) 44 (24.9) 30 (31.3) Signet ring cells Yes 188 (67.9) 124 (68.9) 64 (66) .621 .532 Tumor differentiation Good or average 58 (22.6) 39 (23.5) 19 (20.9) .631 .557 Poor 199 (77.4) 127 (76.5) 72 (79.1) pT* status pT0-T1-T2 14 (5.1) 8 (4.5) 6 (6.2) .465 .051 pT3 78 (28.4) 47 (26.4) 31 (32) pT4 183 (66.5) 123 (69.1) 60 (61.9) pN* status pN0 46 (17.1) 37 (21.5) 9 (9.3) .067 .975 pN1 35 (13) 23 (13.4) 12 (12.4) pN2 42 (15.6) 26 (15.1) 16 (16.5) pN3 146 (54.3) 86 (50)

Des maladies agressives Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Tumor location Diffuse Linitis plastica 104 (38.1) 76 (42.9) 28 (29.2) .152 .525   Body 57 (20.9) 33 (18.6) 24 (25) GEJ 38 (13.9) 24 (13.6) 14 (14.6) Antropyloric 74 (27.1) 44 (24.9) 30 (31.3) Signet ring cells Yes 188 (67.9) 124 (68.9) 64 (66) .621 .532 Tumor differentiation Good or average 58 (22.6) 39 (23.5) 19 (20.9) .631 .557 Poor 199 (77.4) 127 (76.5) 72 (79.1) pT* status pT0-T1-T2 14 (5.1) 8 (4.5) 6 (6.2) .465 .051 pT3 78 (28.4) 47 (26.4) 31 (32) pT4 183 (66.5) 123 (69.1) 60 (61.9) pN* status pN0 46 (17.1) 37 (21.5) 9 (9.3) .067 .975 pN1 35 (13) 23 (13.4) 12 (12.4) pN2 42 (15.6) 26 (15.1) 16 (16.5) pN3 146 (54.3) 86 (50)

Etendue de la maladie péritonéale Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Peritoneal cytology Positive 100 (54.3) 69 (54.3) 31 (54.4) .994 .807 Peritoneal Cancer Index Median (Min-Max) 3 (0-25) 6 (0-25) 2 (0-13) <.001 .004   Mean (SD) 5.42 (5.47) 7.2 (5.87) 2.11 (2.23) Completeness of cytoreduction score CC-0 219 (79.1) 138 (76.7) 81 (83.5) .182 .904 CC-1 58 (20.9) 42 (23.3) 16 (16.5) Ovarian metastases Yes 60 (22.5) 53 (30.8) 7 (7.4) .604 CRSa Bras CHIP: 25% sup PCI 10 Vs 1 patient

Etendue de la maladie péritonéale Variable Modality Overall (n=277) HIPEC (n=180) CRS alone (N= 97) P -value Adjusted P value on PS Peritoneal cytology1 Positive 100 (54.3) 69 (54.3) 31 (54.4) .994 .807 Peritoneal Cancer Index Median (Min- Max) 3 (0- 25) 6 (0-25) 2 (0-13) <.001 .004   Mean (SD) 5.42 (5.47) 7.2 (5.87) 2.11 (2.23) Completeness of cytoreduction score CC-0 219 (79.1) 138 (76.7) 81 (83.5) .182 .904 CC-1 58 (20.9) 42 (23.3) 16 (16.5) Ovarian metastases2 Yes 60 (22.5) 53 (30.8) 7 (7.4) .604 CRSa Pas de différence quant à la qualité de la cytoréduction 1-2 Missing data, n= 93; n=10

Données de survie Survie Globale Survie sans Récidive Médiane (IPTW) 18.8 v 12.1 months A 5 ans: 19.9 v. 6.4% Médiane (IPTW) 13.6 v 7.8 months A 5 ans: 13.5 v.2.9% UnwWeighted P-value: .005 Weighted P-value : .002 Unweighted P-value : .009 Weighted P-value: .001 wHR 0.60 (0.42–0.86) , P = .005 wHR 0.56 (0.40–0.79) , P = .005

Forest Plot of Impact of Immediate Adjuvant HIPEC after Complete Cytoreductive Surgery (CRS) on Overall Survival in Patients Subgroups

Morbi-mortalité post-opératoire = Objectifs secondaires Variable Overall (N=277) N (% IPTW) HIPEC (N=180) CRSa (N=97) Adjusted P value on PS Grade 3-4 overall complications 134 (54.3) 87 (53.7) 47 (55.3) .496 Surgical complications 92 (37.7) 59 (37.1) 33 (38.8) .922 Interventional Radiology procedure 39 (15.8) 27 (16.9) 12 (13.8) .982 Re-operation 65 (26.1) 42 (25.9) 23 (26.4) .424 90 days mortality 21 (8.4) 12 (7.4) 9 (10.1) .820 30 days mortality 8 (3.2) 4 (2.5) 4 (4.1) .707 Hospital stay (days: Median (min-max)) 19 (3-157) 20 (5-157) 19 (3-130) .911 Pas de morbi-mortalité Surajoutée par la CHIP

Before propensity adjustment After propensity adjustment Sous-groupe PCI = 0   Before propensity adjustment After propensity adjustment Treatment modality N 1 year 3 years 5 years Median OS Hazard ratio (95% CI) P value aHR (95% CI) Adjusted P value CRS + HIPEC1 16 81.3% 36.5% 18.2% 22.8 months 1.00 .176 .208 CRS alone2 30 50.0% 20.6% 10.3% 12.9 months 1.67 (0.79–3.53) 1.67 (0.75–3.7) PCI=0: isolated positive peritoneal cytology and/or ovarian metastasis and/or microscopic peritoneal invasion distant to the tumor on final pathological exam with no macroscopic lesion during surgery. 1: Krukenberg tumor: n = 3/16; Positive peritoneal cytology: n = 10/14; Microscopic peritoneal invasion: 10/16 2: Krukenberg tumor: n = 2/30; Positive peritoneal cytology: n = 14/22; Microscopic peritoneal invasion: 22/30

Cellules indépendantes vs Absence de Cellules Indépendantes CRS + HIPEC N = 56 CYTO-CHIP TRIAL POPULATION -Peritoneal carcinomatosis histologically proven and/or Positive Cytology and/or Ovarian Metastasis from Gastric Adenocarcinoma -Complete Cytoreductive surgery CC-0 or CC-1 +/- HIPEC -Adults age ≥ 18 years -Years of diagnosis: 1989 to 2014 N= 277 Absence of a Signet Ring Cell component N =89 (32%) Exclusion criteria: extraperitoneal metastasis, incomplete CRS (≥ CC2 or palliative gastrectomy), surgery performed after 2015 NCT03253939 BIG-RENAPE and FREGAT databases Mixed prospective–retrospective design Presence of a Signet Ring Cell component N = 188 ( 68%) CRS alone N = 33 N = 124 N = 64

Impact pronostique de la présence de cellules indépendantes après cytoréduction chirurgicale +/- CHIP Time in months Survival probability non-SRC histology Non-SRC HIPEC Non SRC No HIPEC SRC HIPEC Time in months P= <.001 P= .003 SRC histology P= <.001

Sous-groupe avec cellules indépendantes N = 188 Analyse univariée SRC + Modalité Effectif utilisé N= 188 1 y (%) 3 y (%) 5 y (%) Médiane CHIP 124 (66) 64.09 15.57 7.77 16.3 mois Sans-CHIP 64 (34) 46.88 10.94 2.28 11.0 mois Médiane survie bras CHIP Chirurgie: 16.3 mois Diagnostic: 21.2 mois 24.3 mois si chimiothérapie néoadjuvante Analyse multivariée des facteurs pronostiques de survie sous-groupe SRC+ Variables HR 95% CI Pr > X2 Age 1.004 0.99- 1.02 .596 Differenciation 2.172 1.14- 4.15 .019 HIPEC 0.526 0.34- 0.81 .003  Linitis plastica 1.436 1.01- 2.04 .044 PCI 1.037 1.01- 1.07 .020 No adjuvant treatment 1.556 1.07- 2.26 .021

Sous-groupe sans cellules indépendantes N = 88 Analyse unviariée SRC- Modalité Effectif utilisé 1 y 3 y 5 y mediane Hazard ratio (95%ci) p-value CHIP 56 (62.9) 76.33 50.12 45.42 . 1.00 0.004 Sans-CHIP 33 (37.1) 51.52 17.02 17.02  13.8 2.23 (1.3- 3.84)   Al Batran, ASCO + ESMO 2017

Conclusions de l’étude Chez des malades sélectionnés avec carcinose péritonéale limitée d’origine gastrique L’ajout d’une procédure de CHIP à une cytoréduction chirugicale complète Augmente significativement les survies globale et sans récidive Par rapport à la chirurgie seule Sans augmentation de la morbi-mortalité Seule stratégie actuellement offrant une possibilité de guérison Nécessité d’essai randomisé

Coordination BIG-RENAPE/ FREGAT, CHLS, Attachées de recherche clinique CENTRES PARTICIPANTS HCL, CHLS, Dr BONNOT, Pr PASSOT, Pr GLEHEN Pole IMER, CHLS, Dr DECULLIER, Pr VILLENEUVE CHU Angers, Dr WERNERT CHU Lille, Pr MARIETTE, Pr PIESSEN CHU Grenoble, Pr ARVIEUX, Dr ABBA CLB, Lyon Pr RIVOIRE, Dr MEEUS CHU Nice , Pr BEREDER, Dr BIRTWISLE AP-HP Lariboisière Pr POCARD –Dr EVENO CHU Clermont-Ferrand, Pr PEZET, Dr ANTOMARCHI, IGR, Dr GOERE CHU Saint-Etienne, Dr ABBOUD AP-HP Saint Antoine Pr LEFEVRE Institut Cancérologie de Lorraine, Pr MARCHAL CHU Dijon, Pr RAT, Pr ORTEGA-DEBALLON CHU Poitiers, Dr COURVOISIER ICM Val d’Aurelle, Dr QUENET, Dr SGARBURA CHU Rennes, Pr MEUNIER AP-HP, Louis-Mourier, Pr MSIKA, Dr BOUZARD CHU Reims, Pr KIANMANESH, Dr DEGUELTE AP-HM, La Timône, Pr PIRRO MERCI Equipe de recherche Coordination BIG-RENAPE/ FREGAT, CHLS, Attachées de recherche clinique Pr VILLENEUVE, I. BONNEFOY, M. SERRANO Biostatisticiens, pole IMER, HCL Dr DECULLIER, L. BERNARD

CHIP et essais randomisés UNICANCER Prodige 7 trial Cisplatine + mitomycine oxaliplatine cisplatine