Le cannabis médical dans le traitement de la douleur chronique non cancéreuse Gabrielle L’Hostie-Vallerand 15 mai 2019 UMF Saint-Eustache Travail supervisé par Dre M Leblanc

Une nouvelle réalité Mais docteur, qu’est-ce que vous pensez du cannabis pour mon arthrose ? Oh…Par où commencer? Lemonadeserenade

Mise en contexte 17 octobre 2018: Légalisation du cannabis Acceptation sociale Multiplication des études Douleur chronique non cancéreuse Enjeu en première ligne Analgésie actuelle Gestion sous-optimale Légalisation au Canada Intérêt dans le traitement de la douleur au-delà usage récréatif THC ingrédient psychoactif, effets perturbateurs Cannabidiol comme agent avec propriétés anti-inflammatoires En parallèle Analgésie actuelle Effets secondaires Utilisation opiacés avec conséquences reconnues = désir identifier alternatives thérapeutiques

Position des instances de la santé Collège des médecins du Québec Mise à jour automne 2018 Prescription hors du cadre projet recherche Santé Canada: indications approuvées Seulement cannabinoïdes Rx Anorexie liée SIDA No/Vo relié chimiothérapie Traitement auxiliaire DLR neuropathique reliée SP Cancer avancé sous certaines conditions CMQ : prudence est de mise Encourage tout de même les MD à participer aux projets de recherche Santé Canada Indication cancer avancé: DLR modérée à grave prenant la plus forte dose opioïdes tolérée FDA: Epidiolex pour épilepsie chez patients >2 ans avec syndrome de Dravet et au syndrome Lennox-Gastaut résistant au traitement

Introduction Population: adultes souffrant de douleur chronique non cancéreuse Intervention: cannabis médical (sous différentes formes et posologies) Contrôle: méthodes analgésiques actuelles ou placébo Issue: soulagement de la douleur ou amélioration qualité de vie

Méthodologie via PubMed (Cannabis OR medical marijuana) AND (chronic pain) AND (efficacy) PubMed Filtres Temps Pertinence selon titre 37 résultats Analyse des résumés 9 résultats Sélection finale 3 résultats Filtre temps (5 ans) appliqué pour obtenir littérature plus actuelle Analyse des « abstracts ». Articles exclus: mauvaise qualité ou population à l’étude s’éloignant de question de recherche Exemples: douleur chronique liée aux cancers 3 articles 2 études observationnelles 1 méta-analyse

Méthodologie via Embase « Cannabis (focus) OR medical cannabis » AND « chronic pain » AND « efficacy  » Embase Hétérogènes++ Filtres Temps 78 résultats Doublons Non pertinent 59 résultats Exclusion méta-analyse Cochrane Aucun article retenu Filtre temps (3 ans) appliqué pour littérature à jour Résultats hétérogènes: population avec démence, maladie psychiatrique ou maladie très spécifique Exclusion méta-analyse Cochrane - Axée sur DLR neuropathique sans discernement entre la douleur chronique de type cancéreuse ou non

CorpU - Methodology Icon Méthodologie Manque de variété Recherche simple dans PubMed avec filtre « Randomized Controlled Trial » 84 résultats Grande proportion déjà incluse dans méta-analyse Sous-groupe très spécifique Identification bon article = défis Sous-groupe très spécifique Exemples: DLR neuropathique induite par chimiothérapie ou DLR 2nd SP) Après réflexion décision inclure ECR portant sur DLR abdominale chronique - Sous-groupe spécifique mais en lien direct avec question PICO CorpU - Methodology Icon

Choix final des articles Méthodologie Choix final des articles Devis Titre Auteurs Année Études observationnelles Effect of cannabis use in people with chronic non-cancer pain prescribed opioids: findings from a 4-year prospective cohort study Campbell 2018 The Effect of Medicinal Cannabis on Pain and Quality-of-life Outcomes in Chronic Pain: a Prospective Open-label Study  Haroutounian 2016 ECR Tetrahydrocannabinol Does Not Reduce Pain in Patients with Chronic Abdominal Pain in a Phase 2 Placebo-controlled Study De Vries 2017 Méta-analyse Efficacy of Cannabis-based Medicines for Pain Management: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials Aviram

Résultats Synthèse des résultats des études observationnelles et de l’essai clinique randomisé Différents outils mesure DLR standardisés BPI: Brief Pain Inventory (0 à 10) S-TOPS: Treatment Outcomes in Pain Survey (0 à 100), version abrégée (Short Form) ***À noter: surtout STOPS (version complète) ayant été validé pour évaluation des patients avec DLR chronique*** VAS: Visual Analogue Scale (0 à 10) CAMPBELL Augmentation DLR avec usage cannabis HAROUTOUNIAN Diminution DLR DE VRIES Pas différence statistiquement significative Réduction 1,6 points dans le groupe THC Réduction 1,9 points dans le groupe placébo Analyse par covariance pour contrôler notamment effet du score de DLR initial

Résultats: méta-analyse Issue mesurée via différentes échelles numériques dont la gradation a été standardisée de 0 à 10 Analyse de différents Forrest Plot En bleu celui qui est directement en lien avec la question de recherche Tendance à la baisse avec p statistiquement significatif Bémols soulevés (discussion) Très grande hétérogénéité *** Rappel: 0 à 25%: léger 25-50%: modérée > 50%: importante

Discussion: études observationnelles Campbell (2018) Haroutounian (2016) Bonne qualité malgré devis Calcul de puissance absent Caractéristiques de l’échantillon Analyses multi-variées Pas association Moins bonne qualité Caractère non contrôlé Validité externe Absence association fonctionnalité physique Effet placébo? CAMPBELL (+) Population en Australie Grand nombre participants Échelles standardisées pour sévérité DLR et même impact fonctionnel (dont GAD-7) (-) Baseline: exposés plus anxieux Analyses multi-variées: pas association 85% des participants n’ont jamais consommé de cannabis Puissance satisfaisante pour détecter différence? HAROUTOUNIAN Groupe exposé au cannabis comparé à lui-même au suivi effectué en moyenne 7 mois après Lorsque non contrôlé: surestimation 30-40% effet étudié Validité externe Critères inclusion/exclusion stricts: licence, éducation sur utilisation Conduite Jérusalem Pas association significative sur fonctionnalité physique Cannabis affecte préférentiellement perception DLR plutôt impact physique réel Pas déjà ce qu’un placébo fait?

Discussion: ECR et méta-analyse De Vries (2017) Aviram (2017) Bonne qualité Double aveugle Sous-groupe spécifique Calcul puissance Effets secondaires Écho à l’article de Campbell Majorité ECR avec qualité de preuve élevée ou modérée Étude rigoureuse Limitée par hétérogénéité Biais publication DE VRIES (+) Double aveugle Concentrations plasmatiques THC à 3 reprises : vérification compliance et atteinte doses thérapeutiques Seulement 1 patient sur 15 n’atteignait pas [sérique] adéquate au J15 Analyse covariance En contrôlant pour l’effet autres variables continues (VAS baseline) Score initial DLR plus faible dans le groupe THC (-) - Sous groupe spécifique: DLR abdominale chronique 2nd pancréatite chronique ou 2nd chirurgie Négatif pour étude car diminution puissance Cependant assez parlant Inclusion dans analyse participants ayant pris traitement pendant > 36 jours 25% participants groupe THC retrait étude avant J36 en raison E2 vs 6% placébo Pour détection différance VAS de 1 (puissance 80%) n de 34 par groupe 21 THC vs 29 placébo AVIRAM Qualité des études vérifiée par Jadad scale 41/43 qualité preuve élevée ou modérée Toutefois 2 études incluses avec score faible sans y accorder poids de moins grande importance Hétérogénéité importante qui affecte interprétation / portée résultats Source douleur, durée traitement, méthode administration cannabis, doses et groupes comparatifs variables Biais publication : surestimation effet 20% sur une différence déjà très faible Tendance voulant que cannabis diminue intensité DLR chronique mais résultats non concluants devant hétérogénéité

Pour vous démêler LA VRAIE QUESTION Pas d’association 2 études sur 4 Bonne qualité Association négative 1 étude Qualité questionnable Non concluant Méta-analyse LA VRAIE QUESTION Comment déterminer qu’un traitement est CLINIQUEMENT significatif dans la réduction de la douleur? 2 sources trouvées à ce sujet Farrar: diminution 30% de la douleur serait cliniquement significatif Younger: réduction 2 points sur une échelle standardisée de 0 à 10 *** Ce qu’aucune étude ne parvient à démontrer *** Haroutounian: 11% ou 20% mais qualité questionnable Aviram: au maximum un demi-point

Conclusion Davantage d’études nécessaires Effets secondaires Je ne prescrirais pas de cannabis médical pour la douleur chronique non cancéreuse Davantage d’études nécessaires Effets secondaires Revue systématique et méta-analyse récente Stockings, Campbell et coll. (10/2018) Revue de littérature qui n’a pas permis de démontrer une association positive ni fortement négative Toutefois à la lumière de ces résultats, leur interprétation et mes lectures reliées au sujet, je ne prescrirais pas de cannabis médical pour la DCNC à l’heure actuelle Cannabis and cannabinoids for the treatment of people with chronic noncancer pain conditions: a systematic review and meta-analysis of controlled and observational studies Parution une fois revue littérature débutée Extrêmement rigoureux et complet Moins hétérogénéité (modérée) Semble peu probable que cannabis soit alternative traitement efficace pour DCNC NNTH >> NNTB

Références Campbell G (2018). Effect of cannabis use in people with chronic non-cancer pain prescribed opioids: findings from a 4-year prospective cohort study. Lancet Public Health, Volume 3 (Issue 7), pages e341-e350. Haroutounian S (2016). The Effect of Medicinal Cannabis on Pain and Quality-of- Life Outcomes in Chronic Pain: a Prospective Open-lapel Study. The Clinical Journal of Pain, 32(12), pages 1036-1043. De Vries M (2017). Tetrahydrocannabinol Does Not Reduce Pain in Patients With Chronic Abdominal Pain in a Phase 2 Placebo-controlled Study. Clinical Gastroenterology and Hepatology, Volume 15 (Issue 7), pages 1079-1086. Aviram J (2017). Efficacy of Cannabis-Based Medicines for Pain Management : A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pain Physician, Volume 20 (Issue 6), pages e755-e796. Farrar JT (2001). Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain, 94 (2), pages 149- 158. Younger J (2009). Pain Outcomes : A Brief Review of Instruments and Techniques. Current pain and headache reports, 13 (1), pages 39-43. Haroutounian S (2012). Development and validation of shortened, restructured Treatment Outcomes in Pain Survey Instrument (S-TOPS) for assessment of individual pain patients’ health related quality of life. Pain, 153, pages 1593-1601

Références Santé Canada (octobre 2018). Renseignements destinés aux professionnels de la santé: le cannabis et les cannabinoïdes. Repéré à: https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/drogues-medicaments/cannabis/renseignements-medecins/renseignements-destines-professionnels-sante-cannabis-cannabinoides.html#a4.6 Collège des médecins du Québec (2019). Ordonnance de cannabis à des fins médicales. Repéré à: http://www.cmq.org/publications-pdf/p-1-2018-09-20-fr-ordonnance-cannabis-fins-medicales.pdf Collège des médecins du Québec (2017). Cannabis à des fins thérapeutiques. Repéré à: http://www.cmq.org/publications-pdf/p-1-2017-04-12-fr-cannabis- therapeutique.pdf Gouvernement du Québec (18 octobre 2018). Le cannabis. Repéré à : https://encadrementcannabis.gouv.qc.ca/le-cannabis/#thc

Remerciements Merci à Dre Leblanc pour son temps, ses conseils et sa rigueur