TRAUMATOLOGIE : ACIDE TRANEXAMIQUE ET HÉMORRAGIE INTRACRÂNIENNE Présentation par : Marie-Faye Galarneau Résidente - Médecine familiale UMF de Verdun ©uptodate = basilar fracture

Contextualisation Les traumatismes crânio-cérébraux (TCC) forment les plus communs types de traumatismes en médecine d’urgence. Un taux significatif de mortalité pré-hospitalières sont associés : près de 90 % des mortalités pré-hospitalières impliquent des traumatismes à la tête. Annuellement, plus de 1.5 millions individus décèdent et 10 millions sont hospitalisés suite à TCC = une des causes en tête de mortalité et d’invalidité mondiale. Les survivants = composer avec des atteintes neuropsychologiques -> impact significatif sur leur fonctionnement quotidien. (American College of Surgeon 2018, 104; SAAQ 2016). TCC communément accompagnés par des saignements intracrâniens dans une proportion de 25 à 45%, 3 à 12 % et 0.2 % des TCC sévères, modérés et légers (Yutthakasemsunt 2013, 2)

ACIDE TRANEXAMIQUE (©CYCLOKAPRON) Lorsque les vaisseaux sanguins sont endommagés -> réaction homéostatique +cascade de coagulation rapide = dépôt de fibrine + système fibrinolytique balance la réparation vasculaire afin d’éviter une occlusion thrombotique (Chang R et al 2016, Hess et al 2008). L’acide tranexamique (ATX) = agent antifibrinolytique, agoniste de la lysine Mécanisme d’action = blocage des sites de liaison de la lysine sur les molécules de plasminogène -> catalyse l’efficacité des mécanismes de régulation du patient par ↓ des saignements .

Une revue systématique de la littérature d’essai clinique randomisés sur l’effet de l’ATX en chirurgie élective a démontré la réduction d’une nécessité de transfusion du tiers et 50 % de la probabilité d’une chirurgie conséquente en guise de réduction du saignement (Henry DA et al 2007). Il existe peu d’études randomisées contrôlées sur l’effet de l’ATX sur la réduction des saignements intracranien post-traumatique (Perel et al 2010, cochrane). Une revue systématique des essais cliniques randomisés de l’ATX au sein des patients avec des hémorragies sous-arachnoïdiennes spontanées ont démontré que le taux de re-saignement était approximativement de 40%. Cas d’ischémie cérébrale relevés -> les avantages cliniques n’ont pas été concluants (Roos YB, 2003) MAIS, durée du traitement proposé = 6 semaines -> longue durée peut ↑ le risque ischémique -> donc traitement de courte durée optimise prévention de progression hémorragique et minimiser le risque vaso-occlusif ? (Perel P et al 2010, 2).

QUESTION DE DÉPART -> PICO Population ciblée = Hémorragie intra-crânienne post-traumatisme (adulte) Intervention = 1 g IV acide tranexamique (ATX) STAT + 1 g q 8h IV Comparaison = placebo (NS) “Outcome” = Primaire = réduction significative des hématomes intracrâniens post-ATX Secondaires = effet sur la mortalité, risque ischémique et thrombo-embolique, effet sur le pronostic neurologique

Pub Med -> recherche MESH MÉTHODOLOGIE Pub Med -> recherche MESH “Tranexamic Acid” , “ craniocerebral trauma” (sous-catégorie de Head Trauma), “intracranial hemorrhage trauma” avec sous-catégorie “Therapy” = 59 articles obtenus sélection d’essais cliniques randomisés -> ↓ le lot à 12 articles. Méta-analyse World Neurosurgery (mars 2019) = mêmes critères = ajout 1 étude (Chakroun-Wahla et al) la méta-analyse - évaluation risque de biais via “Cochrane Collaboration’s tool” pour optimiser la sélection d’articles de qualité -> Exclus : 3 études sur l’hyphème traumatique L’étude TRACS sur les hématomes sous-duraux chroniques (Ioro-Morin 2016) 1 étude qui inclue TCC + autres lésions traumatiques (non spécifiques au TCC) (Valle EJ 2014) - prise en compte pour la discussion pour réfléchir à certains éléments à tenir en compte dans l’analyse des résultats 2 articles de CRASH-3 (protocole d’études et non ECR) 5 articles d’essais cliniques randomisés ont retenus à fin de comparaison + méta-analyse (tous post- 2010)

TABLEAU DES RÉSULTATS 5 articles ont été retenus en regard des critères d’inclusion total de 917 patients soit 463 pour le groupe d’acide tranexamique (TXA) et 454 pour le traitement placebo L’âge s’étendait d’un intervalle de 34.8 à 44 (avec un intervalle de + ou - 14 à 20 ans) Les études portaient principalement sur un population masculine, les hommes représentant 86, 6 % des patients. 794 patients sur les 917 représentent des hommes ( = 86,6 %) Par ailleurs, 4 des études étaient uni-centriques et les pays d’origines étaient tous différents sauf pour 2 études qui ont été menées en Iran. L’étude de Perel et al, est une sous-étude de l’étude CRASH-2 qui fut mené au sein de 10 hôpitaux internationaux. Les informations relatives au type de trauma étaient variables avec des sous-classes assez disparates d’une étude à l’autre. Elles permettaient du moins d’inférer si le traumatisme crânien était isolé ou si d’autres parties du corps étaient traumatisées simultanément. Seule l’étude de Jokar et al n’a pas présenté sur cette variable Le temps de recrutement pour l’étude était < 8 h post-traumatique pour toutes les études sauf celle de Chakroun-Walhya qui pouvait atteindre ad 24 heures.

RANDOMISATION Méthodes de randomisation des études spécifiées dans les 5 études cliniques analysées L’étude de Choukrane-Walhya et al = une valeur questionnable par risque ↑ de biais -> ⦽ conduite à l’aveugle tant chez les participants que le personnel hospitalier L’étude de Jokar et al = à double-aveugle. Or, vide d’informations concernant la logistique de randomisation -> incertitude du processus En contrepartie, 3 études (Yutthakasemsunt et al, Perel et al, Fakharian et al ) = méthodologies minutieuses Méta-analyse de Shaoto et al. = construction de tableau sommaire des risque de biais -> décision de retrait de l’étude de Choukrane-Walhya des analyses de comparaison (Shaoto et al 2019, 131)

Absence de données = études de Chakroun-Walhya et al. + Perel et al. Délai de traitement La méta-analyse de Shaoto a présenté un Forest Plot portant sur l’effet du délai de traitement sur l’expansion hémorragique En s’appuyant sur les analyses de sous-groupes, elle stipule qu’un traitement donné < 3 heures post-traumatique est associé à un hématome plus petit (en 3 heures: standard MD = –3.20, 95% CI –6.00 to –0.40, P = 0.03; après 3 hours: standard MD –2.43, 95% CI –4.63 to 0.22, P = 0.52). Imagerie Afin d’évaluer la progression de l’hémorragie intra-crânienne, 2 scans étaient effectués = 716 patients doublement imagé à des fins de contrôle Absence de données = études de Chakroun-Walhya et al. + Perel et al. Divergence du processus de calcul des hématome + responsable de la lecture de la tomodensitométrie variable (2 études / 5 = très exhaustives, Jokar et al était vague, information absente de Chakroun-Walhya et al., et le lecteur non-spécifié dans Fakharian et al.)

Outcome primaire = réduction de l’expansion hémorragique Après avoir regroupé les données, il est stipulé que le TXA diminue significativement la croissance de l’hémorragie totale (déviation standard moyenne -2.43; IC 95% -4.63 à -0.22) (Shaoto 2019, 132-133) Figure 3. Forest plot of total hemorrhage growth (fixed-effects model). SD, standard deviation; IV, inverse variance methods; CI, confidence interval (Shaoto 2019, 132-133) L’expansion du volume hémorragique a été abordé dans 3 études L’étude de Fakharian et al présentait une croissance moyenne et déviation standard de 9.4 +/- 15.3 ml dans le groupe traité et 10.2 +/- 10.1 ml dans le groupe placebo. Or, la différence n’était pas significative ( p =0.27) (Fakharian 2017, 750) Dans l’étude de Perel et al, la croissance de l’hématome était de 5.9 +/- 26.8 ml (TXA) et 8.1 +/- 29.2 ml (placebo) Jokar et al ont présenté un volume de saignement de 23.3 +/- 6.4 ml (TXA) et 26.5 +/- 6.4 ml (placebo) Après avoir regroupé les données, il est stipulé que le TXA diminue significativement la croissance de l’hémorragie totale (déviation standard moyenne -2.43; IC 95% -4.63 à -0.22) De plus, la méta-analyse a également rassemblé les taux de croissance et les résultats évoquent de concert avec les précédents, une réduction significative des taux de croissance de saignement chez les patients traités au TXA (risque relatif de 0.77, IC 95% 0.61-0.98, p= 0.03) (Shaoto 2019, 131; cf appendice 2 fig 3).

OUTCOME SECONDAIRE = ISSUE NEUROLOGIQUE Figure 7. Forest plot of favorable neurosurgical outcome after excluding low-quality research (fixed-effects model). M-H, Mantel–Haenszel; CI, confidence interval. (Shaoto 2019, 132-133) En définitive, l’issue neurologique favorable a été présenté dans toutes les études ( à l’exception de Jokar et al). Le Forest plot ne démontre pas de différence statistiquement significative entre les 2 groupes (RR 1.07, 95% CI 0.96–1.13, P = 0.30) avec une hétérogénéité modérée (I2 = 48%; P = 0.12) L’issue neurologique a été plus ou moins évalué par l’ensemble des études À l’admission hospitalière, l’évaluation de l’état de base était gradé selon le score de Glasgow dans 4 études. En revanche, l’étude de Jokar et al n’utilisait qu’un score de Glasgow pour l’inclusion; aucune donnée de comparaison n’était disponible post-traitement CRASH-2 qui a utilisé l’échelle mOHS pour l’évaluation neurologique initiale n’avait pas inclut un score de comparaison au congé d’hôpital (Perel et al 2012) Uniquement 2 études sur 5 (Fakharian et Yuttakhasemsunt) se sont intéressées à la nécessité d’une procédure neurochirurgicale post-traitement

OUTCOME SECONDAIRE = ISCHÉMIE + THROMBO-EMBOLIES (3 études) Chakroun-Walha et al : TXA ↑le risque thrombotique : 11 patients/ 96 (11,5 %, p 0,02) = embolie pulmonaire + résultats pour la TPP ⦽ significatifs. Yutthakasemsunt et al : 3 patients/118 (2,5 %) = AVC dans le groupe placebo mais aucun cas d’embolie pulmonaire ou TPP recensé dans 2 groupes de traitement et placebo. L’étude de Fakharian et al : (vague) TXA ⦽ associé à un risque ↑ thrombotique -> mais ⦽ détails explicites (Fakharian, 752). Jokar et al : cite importance d’étudier cet effet secondaire -> or variable ⦽ incluse (Jokar et al 2017, 50-51). Perel et al : ⦽ complication -> mais ⦽ élaboré sur les coagulopathies. Seuls les nouveaux foyers d’ischémie à la tomodensitométrie de contrôle pouvaient être considérés tel des cas vaso-occlusifs -> cas ischémiques de novo dans le groupe TXA = 4.9 % vs placebo à 9.5 % (Perel et al 2012, 16). Bref, aucune différence significative entre les événements thrombotiques augmentés chez les patients TXA (odds ratio 0.95, 95% CI 0.50–1.79, P = 0.87). En revanche, l’hétérogénéité était forte (I2 = 71%; P = 0.03) ( Shaoto 2019, 132-133).

OUTCOME SECONDAIRE = MORTALITÉ Figure 6. Forest plot of mortality rates after excluding the low-quality research (fixed-effects model). M-H, Mantel–Haenszel; CI, confidence interval (Shaoto 2019, 132-133) Les données concernant la mortalité ont été compilées dans toutes les études à l’exception de Jokar et al. Le taux de mortalité s’étendait de 2.7 % à 28.1 % dans le groupe TXA versus 4.0% à 22.6% dans le groupe placebo. Le Forest plot n’a pas démontré de différence statistiquement significative pour la mortalité globale entre les 2 groupes (toutes causes confondues) (RR 0.83, 95% CI 0.60–1.16, P = 0.28) with little heterogeneity (I2 = 21%; P = 0.29).(cf appendice 2 fig. 6).

DISCUSSION L’échantillon cumulé = 86 % d’homme : effet du manque d’inclusion de femmes = biais de genre La multiplicité géographique des centres intégrés dans les études = données comparables? -> Aucune étude en Amérique du Nord Les critères d’exclusion = très disparates Les critères de coagulopathies n’étaient pas toujours considérés ou définis d’une étude à l’autre Seule 1 étude spécifiait la prise d’une anticoagulothérapie dans la distribution des données (Yutthakasemsunt et al). Ceci est facteur de risque considérable peut être une variable catalysant le saignement et biaisant l’analyse de l’issue primaire Ceci suggère que certains patients ont pu être soumis au traitement et plus vulnérable à un échec de TXA.

LA NATURE DES TRAUMATISMES INCLUS DANS LES ÉTUDES : Fakharian et al = exclusion des lésions pénétrantes vs blessures perforantes éligibles au projet de recherche de Perel et al. Chakroun-Walhya -> sous-catégorie de variable de “conflit” = très flou à l’oeil du lecteur -> n’éclaire ⦽ la nature de la lésion Les multiples comorbidités associées TCC -> blessures extra-crâniennes concomitantes = peut assombrir le pronostic d’un patient et/ou perturber la régulation des cascades de coagulation Déficit de données à cet égard + disparité inter-études ne permet ⦽ d’examiner si certaines conditions prédisposent à un échec de traitement -> victimes de traumatismes difficilement comparables Peu détails sur état de réanimation des patients : transfusion massive, culots globulaires et volume de cristalloïde reçu. Crucial -> le remplacement de perte sanguine et expansion du volume extracellulaire -> dilution des protéines de coagulation plasmatique ↑ le temps de prothrombine et aPTT Pour chaque 500 ml de sang perdu remplacé -> environ 10 % de pertes des facteurs de coagulation -> hémorragie additionnelle de cause dilutionnelle (Stanworth 2016).

Littérature en traumatologie -> urgence de minimiser l’intervalle de temps entre lésion aiguë et l’administration du traitement. La coagulopathie peut être le résultat d’une perturbation physiologique (acidose, hypothermie hémodilution, etc) mais elle peut être indépendante et secondaire à un traumatisme sévère. Le facteur temps = variable décisive dans la prise en charge et résultats thérapeutiques Le délai de traitement variable des études = ad 24 heures (Chang R et al 2016, Hess et al 2008) peuvent donc influencer la réponse à l’acide tranexamique -> prise en compte également dans événements prothrombotiques = conséquence associées aux coagulopathies. Peu d’informations relatives aux éléments à l’examen physique précurseurs de mauvais pronostic : âge, anomalies pupillaires, score de Glasgow, pression intracrânienne, volume de l’hématome, déviation de la ligne médiane , la présence de lésions intracrâniennes associées telles que des contusions, autres hématomes intra-parenchymateux, HSA, oedème cérébral diffus, etc (Bullock 2006) -> démarche plus exhaustive dans la collecte des données ?

Peu informations sur les signes vitaux des patients et plus spécifiquement les cas d’hypotension sévère post-traumatique = effet crucial-> l’ischémie cérébrale + pronostic global du patient Mesure du volume l’hématome = disparate +++ L’étude CRASH-2 -> protocole clair quant aux critères de mesure -> autres études très évasives Autres : lecture des imageries complétée par un observateur unique + parfois non vues par un spécialiste en radiologie -> différentiel de lecteurs et les critères très hétérogènes -> études difficilement comparables et évoque un biais de lecture des tomodensitométries. Type d’hémorragie post-TCC sévère = disparate +++ L’étude de Jokar excluait totalement les hémorragies sous-arachnoïdienne vs Cohorte CRASH-2 +Fakharian et al = inclusives L’étude de Yutthakasemsunt ne publie aucune information sur le type d’hématome intracrânien dont ils mesurent la progression Ce différentiel d’information attire l’attention sur la difficulté d’analyser des candidats aussi disparates et souligne un biais important.

CONCLUSION : MAUX DE TÊTE? En définitive, les études tendent à démontrer que le traitement d’acide tranexamique ↓ la progression des saignements intracrâniens post-traumatique et peut mener à une issue neurologique favorable. Le traitement n’a pas démontré de ↓ globale de la mortalité. Un doute subsiste quant aux issues défavorables (ischémiques et thrombo-emboliques) -> études amènent difficilement à statuer Par conséquent, afin de conclure à une utilisation sécuritaire et efficace de l’acide tranexamique dans la traumatologie cranio-cérébrale, il importe d’obtenir des études d’échantillonnage supérieures et une rigueur plus explicite dans la méthodologie et présentation des résultats. L’étude CRASH-3 en cours présente un protocole de recherche vigoureux et la publication des données communiquera possiblement des informations cliniquement pertinentes aux enjeux discutés dans ce rapport.

Références : American College of Surgeons. ATLS - Advanced Trauma Life Support. Student Course Manual. Library of Congress Control. 2018. 10e édition. 391 p. Bullock MR, Chesnut R, Ghajar J, Gordon D, Hartl R, Newell DW, Servadei F, Walters BC, Wilberger JE, Surgical Management of Traumatic Brain Injury Author Group. Surgical management of acute epidural hematomas. Neurosurgery. 2006; 58 (3 Suppl):S7. Chakroun, Walha O, Samet A, Jerbi M, Nasri A, Talbi A, Kanoun H, Souissi B, Chtara K, Bouaziz, Ksibi H, Rekkik N. Benefits of the tranexamic acid in head trauma with no extracranial bleeding : a propsective follow-up of 180 patients. 2018. European Journal Of Trauma and Emergency Surgery Jun 19. Chang R, Cardenas JC, Wade CE, Holcomb. Advances in the understanding of trauma-induced coagulopathy. Blood. 2016;128(8):1043. Epub 2016 Jul 5. CRASH trial collaborators. Final results of MRC CRASH, a randomised-placebo-controlled trial of intraveinous corticosteroid in adults with brain injury - outcome at 6 months. Lancet 2005; 365 : 1957-9. Fakharian E., Abedzadeh-Kalahroudi M, Atoof Fatemeh. Effect of Tranexamic Acid on Prevention of Hemorrhagic Mass Growth in Patients with Traumatic Brain Injury. 2017. World Neurosurgery 748-753. Henry DA et al. Anti-fibrinolytic use for minimising perioperative allogeneic blood transfusion. Cochrane database Syst Rev 2007 ; 4; CD001886. Hess JR, Brohi K, Dutton RP, Hauser CJ, Holcomb JB, Kluger Y, Mackway-Jones K, Parr MJ, Rizoli SB, Yukioka T, Hoyt DB, Bouillon B . The coagulopathy of trauma: a review of mechanisms. J Trauma. 2008; 65 (4):748. Ioro-Morin C, Blanchard J, Richer M, Mathieux D. Tranexamic Acid in Chronic Subdural Hematomas (TRACS): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2016 May 5;17 (1) : 235.

Jokar A, Ahmadi K, Salehi T, Sharof-Alhoseini M, Rahimi-Movaghar V Jokar A, Ahmadi K, Salehi T, Sharof-Alhoseini M, Rahimi-Movaghar V. The effet of tranexamic acid in traumatic brain injury : a randomized controlled trial. Chin J Traumatol. 2017 Feb; 20 (1): 49-51. Mahmood A, Roberts I, Shakur H. CRASH3 = “A nested mechanistic sub-study into the effect of tranexamic acid versus placebo on intracranial haemorrhage and cerebral ischaemia in isolated traumatic brain injury: study protocol for a randomised controlled trial (CRASH-3 Trial Intracranial Bleeding Mechanistic Sub- Study [CRASH-3 IBMS])”. Trials. 2017 Jul 17;18(1):330. Perel P, Al-Shahi Salman R, Kawahara T, Morris Z, Prieto-Merino D, Roberts I, Sandercock P, Shakur H, Wardlaw J. CRASH-2 (Clinical Randomisation an Antifibrinolytic in Significant Haemorrage) intracranial bleeding study : the effet of tranexamic acide in traumatic brain injury - a nested, randomised, placebo-controlled trial). Health Technology Assessment 2012; 16 (13) p.2. Perel P Roberts I, Shakur H, Thinkhamrop B, Phuenpathom N, Yutthakesemsunt S. Haemostatic drugs for traumatic brain injury. Cochrane Database Syst Rev 2010 ; 1; CD007877 Roos YB et al. Antifibrinolytic therapy for aneurysmal subarachnoid haemorrage. Cochrane Database Syst Rev 2003 ; 2 ; CD001245. SAAQ 2016. Le Traumatisme cranio-cérébral – Brochure à l'intention des familles et des personnes atteintes. En ligne. http://publications.msss.gouv.qc.ca/msss/document-001756/ (page consultée le 30 mars 2019). Yutthakasemsunt S, Kitiwtanagui W, Piyavechvirat P, Thinkamrop B, Phuenpathorn N, Lumbiganon P. Tranexamid acid for patients with traumatic brain injury : a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. BMC Emergency Medicine 2013, 13:20 p. 1-7. Shaoto Weng et al. Effect of Tranexamic Acid in Patients with Traumatic Brain Injury: A Systematic Review and Meta-Analysis. World Neurosurgery. 2019 123 : 128-135. Stanworth SJ, Walsh TS, Prescott RJ, Lee RJ, Watson DM, Wyncoll D, Intensive Care Study of Coagulopathy (ISOC) investigators. A national study of plasma use in critical care: clinical indications, dose and effect on prothrombin time. Crit Care. 2011;15(2):R108. Epub 2011 Apr 5. Valle EJ et al. Do all trauma patients benefit from tranexamic acid? J Trauma Acute Care Surg. 2014. 2014. Jun, 76 (6) : 1373-8.