Le VIH : pathologie et traitements

Le VIH/SIDA Historique du VIH Données épidémiologiques L’infection par le VIH Description du VIH Mode de transmission Le cycle viral Chronologie de l’infection VIH Vers le stade SIDA Diagnostic VIH Les traitements antirétroviraux Les inhibiteurs de la transcriptase inverse Les inhibiteurs de protéase L’inhibiteur d’entrée Les Résistances Conclusion

Historique du VIH [1] 1981 : San Francisco : premiers cas reconnus de l’épidémie Épidémie de pneumopathies Cas de sarcome de Kaposi (tumeurs cutanées) Pathologies corrélées à une baisse des défenses immunitaires 1982 : Nom donné à cette maladie : Syndrome Immuno Déficience Acquise 1983 : Identification de ce rétrovirus par Luc Montagnier chez des populations toxico IV, homosexuelles, transfusées 1985 : découverte des tests de dépistages 1986 : - Reconnaissance unanime du terme VIH pour identifier ce virus par la communauté scientifique - Découverte du VIH2 (Surtout présent en Afrique de l’Ouest) [1] Kent A. Sepkowitz, One Disease, Two Epidemics – AIDS at 25 , N Engl J Med 2006:354:23

Données épidémiologiques Dans le monde [2] : Population touchée en 2004 : 39,4 (35,9–44,3) millions En France : - Prévalence VIH estimée à fin 2005 (méthode directe) : 134 000 (88 000– 185 000)[3] - Environ 5200 nouvelles contaminations par an[3] - 1700 décès par an[3] - Découvertes VIH+ en 2004 chez les personnes contaminées (répartition par contamination hétérosexuelle, sexe et nationalité)[4] Inconnu Afrique subsaharienne France Autre Femmes Hommes n= 1291 n = 920 [2] http://www.eurohiv.org/ : EuroHIV, general overview (30/06/05) [3] D. Costagliola, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION, 2006:5-19 [4] InVS, Surveillance du VIH / sida en France (30/06/05) Rapport n°3 2005:5;22-23

Description du VIH[5,6] Famille des Rétrovirus (Virus à ARN) : Transcription d’ARN en ADN grâce à la Transcriptase Inverse Sous-famille des Lentivirus A l’origine de maladies à évolution lente Virus sphérique (80 à 100 nm) constitué de : Enveloppe (= protéines) Nucléocapside (partie centrale) : Protéines internes Enzymes impliquées dans la réplication virale : la Transcriptase Inverse l’Intégrase la Protéase Matériel génétique = ARN * http://groupnet.roche.com/ [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:3-8

Modes de transmission[6] Voie Sexuelle Voie Sanguine Mère à enfant In utero : 1/3 avant accouchement 2/3 pendant accouchement Allaitement En l’absence d’ARV : 20 % transmission de la mère à l’enfant par VIH-1 Liquide séminal Sperme Sécrétions cervico-vaginales Drogues. Transfusions sanguines Accidents d’exposition au sang (AES) Mode de transmission [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:46-50

Le CD4, principale cible du virus[5,6] VIH = Forte affinité pour les récepteurs CD4 des lymphocytes T CD4 Lymphocyte T CD4 > 90 % des cellules infectées Réplication virale intense : 1 à 10 milliards de virus formés par jour (chef d’orchestre de l’immunité). [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:22

Le cycle de réplication virale[5,6] 1ère étape 2éme étape Transcriptase inverse Intégrase Protéase Réplication Virale [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (1) Étape 1 – Intégration du virus dans le CD4[5,6] Fixation du virus sur le CD4 : Reconnaissance du virus (gp120) par des récepteurs de surface appelés CD4 et des corécepteurs CCR5 et CXCR4 Fusion de la membrane du virus avec celle du CD4 : Changement de conformation de la gp120, fixation de la gp41 sur le CD4 et début de la fusion Libération de l’ARN viral dans le cytoplasme [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (2) Étape 1 – Intégration du virus dans le CD4[5,6] Rétrotrasncription de l’ARN du virus en ADN proviral (monobrin) par la transcriptase inverse Polymérisation en ADN viral (double brin) et passage dans noyau Intégration de l’ADN viral à l’ADN du CD4 par l’action de l’intégrase. [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (3) Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule [5,6] Transcription de l’ADN en ARN messager Traduction de l’ARN messager en précurseurs protéiques inactifs Clivage des précurseurs en protéines actives par la protéase [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Le cycle de réplication virale (4) Étape 2 – Réplication du virus dans la cellule[5,6] Assemblage des nouveaux virus Bourgeonnement des virus formés à la surface des CD4 Libération du virus dans le sang [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-5 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:7

Chronologie de l’infection VIH[5,6] Incubation : 10 à 15 jours Primo infection : médiane 15 jours Phase de latence : médiane 8 ans Temps Entrée du virus dans l’organisme Premiers signes cliniques « Effondrement » des CD4 Période asymptomatique Contamination Primo infection Stade SIDA [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:3-7 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67

Évolution de l’infection VIH[5,6] Après contamination Pas de diagnostic sanguin immédiat ARN VIH détectable à partir du 10éme jour = charge virale Primo-infection « Correspond à une phase de réplication intense et de dissémination dans les différentes cellules cibles » Virémie élevée = jusqu’à 106 copies/mL Souvent asymptomatique Signes cliniques les plus fréquents : syndrome pseudogrippal et/ou mononucléosique Trop tôt pour déceler un marqueur VIH. [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

Évolution de l’infection VIH[5,6] 2. Primo-infection (suite) Autres signes Clinique : rash cutané, diarrhée, fièvre, myalgies, pharyngite Biologie : CD4/CD8 < 1 - Hyperlymphocytose, leucopénie, thrombopénie - Augmentation des transaminases Disparition des symptômes en 1 mois Période asymptomatique Absence de signes cliniques [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:16-25 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-73

Vers le stade SIDA[5] L’organisme infecté tente de détruire le virus Destruction par des anticorps d’une partie des CD4 infectés Fabrication de quantités importantes de nouveaux CD4 pour remplacer les CD4 détruits Activité virale > Renouvellement des CD4  Nombre de CD4 CD4 insuffisants pour un bon fonctionnement du système immunitaire Stade SIDA atteint quand le patient présente une infection opportuniste [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:4-6

Exemples de maladies opportunistes [5,6] Atteintes cutanées : infections virales (herpès), bactériennes, … Atteintes pulmonaires : pneumocystose, mycobactéries (tuberculose…), cryptococcose, CMV Atteintes neurologiques : toxoplasmose, LEMP, méningites, CMV, atteintes périphériques. Atteintes digestives : oesophagiennes, gastriques, entérocolites, ulcères chroniques Atteintes ophtalmologiques : CMV... [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:26-75 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:67-290

Diagnostic VIH (1) Mesure de la charge virale (CV)[5,6] Quantité de virus présent dans l’organisme  Quantification de l’ARN plasmatique Permet d’évaluer : La réplication du virus dans l’organisme L’efficacité du traitement Exprimée en nombre de copies/mL ou en log10 Seuils d’indétectabilité : Suivant les méthodes d’analyses effectuées CV < 400 copies/mL CV < 200 copies/mL CV < 50 copies/mL [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20

Diagnostic VIH (2) Mesure du taux de CD4[5,6] Quantité de lymphocyte T CD4 dans le sang exprimée en cellules/mm3 Taux de CD4 = marqueur indépendant et complémentaire de la charge virale Individu sain : 500 -1500 cellules/mm3[7]. < 200 cellules/mm3 : risque de maladie opportuniste plus élevé (patient à risque de SIDA). [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:6-11 [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialloux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:12-20;300 [7] H. Durand, P. Biclet, Dictionnaire des examens cliniques, édition DOIN 1997:TYPA

Les traitements antirétroviraux[4] Recommandés chez les patients : Présentant des symptômes liés à l’infection VIH Sans symptôme : - Taux de CD4 < 350 cellules/mm3 - Taux de CD4 > 350 cellules/mm3, CV > 100 000 copies/mL Objectif : Atteindre l’indétectabilité (CV < 50 copies/mL) en 6 mois Maintenir un taux de CD4 > 500 cellules/mm3 Ne mettent pas fin à l’infection (ne peuvent être interrompus) Traitements de plus en plus efficaces. Ralentit de façon sensible la progression de la maladie. Même si bon état général, et régulièrement contrôlé par le médecin. Traitements disponibles [4] B. Hoen, Rapport 2006 Yeni, édition FLAMMARION 2006:22-45

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse : INTI et INNTI[6] 2 types d’inhibiteurs de la transcriptase inverse : Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) : Empêchent l’incorporation des nucléosides naturels dans l’ADN viral Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) : Se fixent sur le site actif de la transcriptase inverse bloquant ainsi la rétrotranscription Mode d’action : Empêchent la transformation de l’ARN (monobrin) viral en ADN (monobrin) proviral [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse[6] Mécanisme d’action : Analogues nucléosidiques ou nucléotidiques Incorporation à la place des nucléosides ou des nucléotides naturels dans le brin d’ADN en cours de formation (inhibiteur compétitif) Blocage de l’élongation du monobrin d’ADN proviral. Formation d’un ADN incomplet et incapable de s’intégrer à l’ADN humain [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse[6] Mécanisme d’action : Fixation à la transcriptase inverse Blocage de l’activité de l’enzyme qui n’a plus la capacité de débuter la synthèse de l’ADN viral [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

Les inhibiteurs de protéase (IP) ou antiprotéases[6] Mode d’action : Action sur la maturation des nouveaux virus Fixation de l’IP sur la protéase Déformation et blocage de la protéase Arrêt de la maturation des précurseurs protéiques en protéines actives Orientation vers la formation d’un virus immature non infectant [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

L’inhibiteur d’entrée[6] Cible : les récepteurs d’entrée du virus Mode d’action : blocage au moment de l’entrée du virus dans le CD4. Mécanisme d’action : Se lie à la gp41 Blocage de la fusion entre la membrane virale et la membrane de la cellule cible ARN viral reste à l’extérieur de la cellule cible  Cellule non infectée [6] PM. Girard, C. Katlama, G. Pialoux, VIH édition 2004, édition DOIN 2004:299-326

Les mécanismes de résistance aux ARV[5] Grand polymorphisme génétique du VIH : Erreurs de la Transcriptase Inverse : 1 nucléotide sur 10 000 Les mutations entraînent : Modification de l’enchaînement des Acides Aminés constitutif d’une protéine.  Modification conformation de l’enzyme (transcriptase inverse ou protéase)  Baisse de l’affinité de l’enzyme pour l’ARV  Phénomène de résistance. Pendant un traitement par ARV Si persistance de la réplication virale :  Émergence de mutations de résistance.  Traitement de moins en moins efficace.  CV  et CD4  : échappement au traitement. [5] C. Katlama, J. Ghosn, VIH et sida édition Masson 2004:87-88

Résistance croisée[8] Mutation de résistance à une molécule d’une classe donnée qui entraîne systématiquement la résistance à l’ensemble des molécules de cette classe Au sein d’une même famille de médicament [8] C. Delaugerre, RESOB’S 2005, édition MASSON, 2005:19

Conclusion VIH = maladie chronique Prise en charge complexe et multidisciplinaire Nécessité la plupart du temps d’un traitement optimal visant l’indétectabilité Nécessité d’une bonne observance