Travail académique de résidence L’adrénaline en arrêt cardio-respiratoire : bénéfique ou nuisible ?   Auteur : Dr. Mathieu Vézina Médecin résident en médecine familiale Groupe de médecine familiale universitaire de Saint-Eustache Université de Montréal  Superviseure : Dr. Milaine Leblanc Médecin de famille Groupe de médecine familiale universitaire de Saint-Eustache 31 mai 2019

Amorce Peu de données démontrent que l’adrénaline améliore l’issue à long terme des victimes d’un ACR (Gough et Nolan, 2018). Les données initiales concernant l’efficacité de l’adrénaline en ACR étaient initialement basées sur des études animales datant de 1906 (Ewy et al., 2015) La dose de 1mg donnée actuellement est dérivée d’études animales datant des années 1960 (Shao et Li, 2017). Depuis, peu de données ont permises de confirmer les bénéfices sur les humains de l’utilisation de ce médicament en ACR. Plusieurs études démontrent une tendance vers le fait que l’issue neurologique est meilleure chez les patients ne recevant pas d’épinéphrine, mais souvent avec des résultats non-statistiquement significatifs...

Introduction En réanimation cardio-pulmonaire, nous avons peu de traitements prouvés efficaces mis à part Reconnaissance rapide Initiation rapide de la RCR Défibrillation précoce Pas d’épi ??

Introduction L’épinéphrine, physiologiquement parlant… Effet ⍺-adrénergique ↑ TAD aortique,↑ pression de perfusion coronarienne, ↑ théoriquement les chances de ROSC. Effet β-adrénergique, soit pro-arythmogène ↑ théoriquement consommation en O2 du myocarde donc pourrait ↑ récidive d’ACR . Effet vasoconstricteur (⍺-adrénergique), agit aussi a/n microvasculaire du cortex cérébral, donc pourrait↑ le degré d’ischémie subi par le cerveau en ACR.

Introduction Objectif : déterminer si l’épinéphrine en ACR chez des adultes représente un traitement bénéfique ou nuisible aux patients en ce qui a trait à leur état neurologique post-ACR. Population : Adultes en ACR extrahospitalié Intervention : Ø d’épi Comparaison : Épi tel que recommandée par l’AHA Issue : L’état neurologique des patients post-ACR au congé de l’hôpital et à long terme, la survie des patients post-ACR au congé de l’hôpital et le ROSC

Méthode Interrogation de la base de données PubMed via le réseau d’abonnements de l’Université de Montréal en date du 18 septembre 2018

Résultats

Article The role of adrenaline in cardiopulmonary resuscitation. Epinephrine in cardiac arrest: systematic review and meta-analysis Auteurs / date de publication Christopher J. R. Gough et Jerry P. Nolan, publié le 29/05/2018 Ignacio Morales-Cané et al., publié le 8/12/2016 Principaux résultats Admin d’épi en ACR ↑ les chances de ROSC post-ACR (OR = 2,84, IC95% 2,28-3,54, p<0,00001). Bénéfices à long terme de l’épi en ACR incertains et les patients ne recevant pas d’épi en ACR semblent avoir une meilleure issue neurologique (OR = 0,51, IC95% 00,31-0,84, p = 0,008), mais hétérogénéité importante (I2=96%). L’épi ↑ de façon significative la survie au congé/30j post-ACR (OR 1,23 IC95% 1,05-1,44 i2=83%). L’épi ↑ survie et le ROSC en cas de AESP/Asystolie (OR 1,52, IC95% 1,29-1,78, p=0,02), mais pas dans les cas de VF/VT (p=0,39). Tous confondus = l’épi augmente le ROSC (OR 2,02 IC95% 1,49-2,75 I2=95%). Pour la survie au congé/30j post-ACR avec issue neurologique favorable, = pas de différence significative avec ou sans épi (OR 0,64 IC95% 0,42-1,02). Tendance (non statistiquement significatire) vers une aggravation de l’état neuro au congé avec épi, surtout lorsque doses sont > dose recommandée de 1 mg.

A randomized trial of epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest Articles The time dependent association of adrenaline administration and survival from out-of-hospital cardiac arrest A randomized trial of epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest Auteurs / date de publication Gordon A. Ewy et al., publié le 22/8/2015 G. D. Perkins et al., publié le 23/8/2018 Principaux résultats + de délais avant l’admin d’épi = ↓ survie (aOR 0,95 (IC95% 0,92-0,97). Chances de survie ↓à chaque minute de délais d’admin d’épi pour rythme initial choquable (aOR 0,94 (IC95% 0,91-0,97)). Délai d’admin d’épi = pas d’impact sur la survie si rythme initial non choquable (aOR 0,95, IC95% 0,91-1,00). 13% des patients avec rythme initial choquable ont survécu avec issue neuro favorable, vs 1,9% des patients avec rythme initial non choquable. Temps de délai d’administration d’adrénaline n’a pas eu d’impact sur l’issue neuro (aOR 0,96 (IC95% 0,90-1,02)). L’utilisation d’épi ↑ survie à 30j aOR = 1,47 (IC95% 1,09-1,97, p=0,02) et survie à 3 mois aOR = 1,47 (IC95% 1,08-2,00). NNT pour éviter un décès à 30j = 112 (IC95% 63-500) Ø de différence statistiquement significative pour survie au congé avec issue neuro favorable (2,2% avec épi vs 1,9% sans, aOR =1,19 (IC95% 0,85-1,68)). Au congé, le nombre d’issues neuro défavorables sont survenues plus souvent dans le groupe recevant épi vs groupe placebo (31% vs 17,8%) La survie à 3 mois et l’issue neuro à 3 mois similaire dans les 2 groupes. ROSC avant l’arrivée à l’hôpital était de 36.3% dans le groupe avec épi vs 11,7% groupe contrôle

Discussion Article 1 - The role of adrenaline in cardiopulmonary resuscitation Lacune : méthodologie non-décrite, donc biais d’observation considérable. Ex: auteurs ont-ils rejetés des articles présentant des résultats contredisant leur hypothèse de départ? Études observationnelles majoritairement, donc facteurs de confusions possiblement non pris en compte. L’hétérogénéité des études très grande (I2=96%) Limitation pour pouvoir tirer des conclusions fiables de cet article car les études analysées sont peu comparables. Résume bien l’état des connaissances actuelles Qualité insuffisante pour faire changer les guidelines

Discussion Article 2 - Epinephrine in cardiac arrest: systematic review and meta-analysis Plusieurs biais ex : biais d’observation car plusieurs études non à l’aveugle. Majorité des articles = observationnelles donc ne peut pas déduire de lien de cause à effet. Plusieurs résultats non statistiquement significatifs à cause d’un trop petit échantillonnage, ce qui limite la validité interne. Conclusion = l’épi a un effet positif sur ROSC, mais pas d’effet ou même peut-être un effet négatif sur la survie à moyen et à long terme ainsi que sur l’état neurologique des patients post-ACR. Conclusion congruente avec le reste de la littérature. Toutefois, biais trop importants pour pouvoir modifier les lignes directrices.

Discussion Article 3 - The time dependent association of adrenaline administration and survival from out-of-hospital cardiac arrest Points faibles : pas de randomisation, délai entre l’ACR et l’appel aux services d’urgence n’est pas connu, méthodologie du recueil des temps pas standardisée Très faible échantillon de patients recevant de l’épinéphrine dans les 3 à 5 premières minutes. Conclusion = plus l’adrénaline est administrée tôt, meilleures sont les chances de survie au congé de l’hôpital. Donc faible puissance. Délais d’administration d’épi n’ont pas démontré d’effet bénéfique sur l’issue neurologique des patients post-ACR. Pas de comparaison avec placebo, donc pas en mesure de déterminer si le pronostic neuro est meilleur avec une administration précoce d’épinéphrine vs aucune épinéphrine. Importance de contrôler le délai d’administration de l’épi

Discussion Article 4 - A randomized trial of epinephrine in out-of-hospital cardiac arrest Résultats très près d’être statistiquement significatifs pour une amélioration de l’issue neuro avec l’utilisation de l’épi. Dû à un manque de puissance? Ne pouvons pas conclure que l’épi empire l’issue neuro des patients en ACR, mais plutôt que les patients qui survivent de plus grâce à l’épi ont davantage de chances d’avoir un état neuro défavorable. NNT = 112 pour éviter un décès à 30j VS reconnaissance rapide d’un ACR (NNT=11), début précoce de la RCR par un témoin (NNT=15) et défibrillation précoce (NNT=5), les bénéfices de l’épi en ACR sont très modestes. Considérant que l’issue neuro à long terme des patients ayant survécu grâce à l’épinéphrine est défavorable pour 31% des patients (vs 17,8% des patients n’ayant pas reçu d’épi), le rôle de l’épinéphrine devient de plus en plus questionnable.

Discussion L’éditorial de l’étude rédigé par Callaway et Donnino (2018) mentionne que l’épi augmentait de façon statistiquement significative la survie à 30j chez les patients avec rythme initial non choquable, mais pas chez les patients avec un rythme intitial choquable. À l’encontre des résultats de Ewy et al. (2015). Cette étude comportait d’importantes lacunes/biais qui ↓ validité de ses résultats p/r résultats de Perkins et al. (2018). L’étude de Morales-Cané et al. (2016) qui est de qualité acceptable, propose des résultats qui corroborent ceux de Perkins et al. (2018). Est-ce qu’ainsi l’adrénaline aurait sa place dans le traitement des AESP/asystolie mais pas des VF/VT ? Pas de réponse définitive. L’étude ne peut pas non plus préciser si de plus petites doses d’épi pourraient avoir un impact différent sur l’issue neuro des patients post-ACR.

Conclusion L’épi est efficace à ↑ de façon statistiquement significative le ROSC, la survie au congé ou 30 jours post-ACR et la survie à 3 mois sans tenir compte de l’état neuro. L’épi n’a pas de bénéfices clairs sur l’état neuro à long terme chez les victimes d’ACR Tendance vers le fait que l’issue neurologique est meilleure chez les patients ne recevant pas d’épinéphrine… mais résultats non-statistiquement significatifs. Ne pouvons pas conclure que l’épi empire l’issue neuro des patients en ACR, mais plutôt que les patients qui survivent de plus grâce à l’épi ont + de chances d’avoir un état neuro défavorable. Selon sondage… Pour les patients , le fait de survivre avec un état neuro favorable serait plus important que la survie à tout prix...

Conclusion Davantage d’études seront nécessaires pour préciser les lignes directrices futures. Est-ce que plus de puissance d’une étude prouverait que l’épi améliore l’issue neuro? Est-ce que de plus petites doses d’épi pourraient avoir moins d’effets neuros défavorables chez les patients ayant survécu grâce à l’épi? Les résultats demeurent contradictoires lors de stratification selon le rythme initial d’ACR, ce qui serait à éclaircir pour les prochaines lignes directrices.

Références Callaway CW, Donnino MW. Testing Epinephrine for Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):787-788. doi: 10.1056/NEJMe1808255. Epub 2018 Jul 18. PubMed PMID: 30021078. Ewy GA, Bobrow BJ, Chikani V, Sanders AB, Otto CW, Spaite DW, Kern KB. The time dependent association of adrenaline administration and survival from out-of-hospital cardiac arrest. Resuscitation. 2015 Nov;96:180-5. doi: 10.1016/j.resuscitation.2015.08.011. Epub 2015 Aug 22. PubMed PMID: 26307453. Gough CJR, Nolan JP. The role of adrenaline in cardiopulmonary resuscitation. Crit Care. 2018 May 29;22(1):139. doi: 10.1186/s13054-018-2058-1. Review. PubMed PMID: 29843791; PubMed Central PMCID: PMC5975505. Hagihara A, Onozuka D, Nagata T, Hasegawa M. Effects of advanced life support on patients who suffered cardiac arrest outside of hospital and were defibrillated. Am J Emerg Med. 2018 Jan;36(1):73-78. doi: 10.1016/j.ajem.2017.07.018. Epub 2017 Jul 5. PubMed PMID: 28698134. Morales-Cané I, Valverde-León MD, Rodríguez-Borrego MA. Epinephrine in cardiac arrest: systematic review and meta-analysis.Rev Lat Am Enfermagem. 2016 Dec 8;24:e2821. doi: 10.1590/1518-8345.1317.2821. Review. English, Portuguese, Spanish. PubMed PMID: 27982306; PubMed Central PMCID: PMC5171778. Perkins GD, Ji C, Deakin CD, Quinn T, Nolan JP, Scomparin C, Regan S, Long J, Slowther A, Pocock H, Black JJM, Moore F, Fothergill RT, Rees N, O'Shea L, Docherty M, Gunson I, Han K, Charlton K, Finn J, Petrou S, Stallard N, Gates S, Lall R; PARAMEDIC2 Collaborators.. A Randomized Trial of Epinephrine in Out-of-Hospital Cardiac Arrest. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):711-721. doi: 10.1056/NEJMoa1806842. Epub 2018 Jul 18. PubMed PMID: 30021076. Shao H, Li CS. Epinephrine in Out-of-hospital Cardiac Arrest: Helpful or Harmful? Chin Med J (Engl). 2017 Sep 5;130(17):2112-2116. doi: 10.4103/0366-6999.213429. Review. PubMed PMID: 28836556; PubMed Central PMCID: PMC5586182.

Remerciements Je tiens à souligner la généreuse disponibilité qu’a eu Dre Milaine Leblanc lors de l’élaboration de ce projet. Merci pour votre enseignement, vos conseils et votre support.