Nouvelles biothérapies Pr Jacques Sany Pau,4 mai 2006

De nombreuses interactions cellulaires sont impliquées dans la physiopathologie de la PR Facteur Rhumatoïde Complexes immuns Produits bactériens IL-1, TNF-, etc Cellule B IL-1 Facteurs solubles et contact direct cellule–cellule Cellule T HLA -DR Cellule présentant l’antigène Macrophage Cellule B ou macrophage IL-1 et TNF- Synoviocytes Chondrocytes Interactions between numerous cells in the synovium, culminating in enzyme release and tissue damage, drive the process of rheumatoid arthritis (RA).1 This slide shows some of the cells involved in the pathophysiology of RA. Individual cytokines may be produced by specific cell types, although most cytokines can be synthesised by multiple cell types.1,2 CD4+ T cells are responsible for initiating and sustaining RA. The T cell inappropriately recognises autoantigens (the HLA-DR antigen) on the surface of antigen-presenting cells. This causes activation of the T cell, stimulating the release of cytokines that directly activate synovial macrophages.1 T cells also activate B cells, which release rheumatoid factors. This leads to the formation of immune complexes, production of bacterial products, and the release of further proinflammatory cytokines that also activate synovial macrophages.1 Activated synovial macrophages release large amounts of interleukin-1 (IL-1) and tumour necrosis factor into the synovium. These cytokines then stimulate synoviocytes and chondrocytes in the cartilage to release matrix metalloproteases, such as collagenase and other neutral proteases, which degrade components of the cartilage matrix. Increased synoviocyte proliferation culminates in the overgrowth of synovial tissue, known as pannus.1 IL-1 also plays a pivotal cytokine-mediating role in destruction of bone and cartilage in RA by activating osteoclasts to resorb bone.1 In addition, IL-1 causes impairment of bone and cartilage repair.1 1. Arend WP. Cytokine imbalance in the pathogenesis of rheumatoid arthritis: the role of interleukin-1 receptor antagonist. Semin Arthritis Rheum. 2001;30(suppl 2):1-6. 2. Arend WP, Dayer J-M. Cytokines and cytokine inhibitors or antagonists in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1990;33:305-315. Pannus Dommages cartilagineux Production de collagénases et autres protéases Arend W, Dayer

Cascade de cytokines Cytokines lymphocytaires IL2 INFg IL12 IL15 IL17 RANKL IL4 IL10 IL13 Cytokines monocytaires IL1b TNFa IL6 IL12 IL18 GM CSF INFg

Déséquilibre cytokinique dans la synovite rhumatoide sTNFR, IL1ra TIMPs IL-1, TNFa IL-6, IL-8 MMPs Pro-inflammation Anti-inflammation

principales stratégies des biothérapies dans la polyarthrite rhumatoïde anticorps monoclonaux: -anti-lymphocytes T ou B -anti-cytokine (TNF,IL1,IL6) -anti-molécules d’adhésion récepteurs solubles du TNF antagoniste du récepteur de l’IL1 blocage du 2°signal de la réponse immunitaire des lymphocytes T:CTLA4Ig action sur la signalisation intra-cellulaire: inhibiteurs des caspases

biothérapies en dehors des anti-TNF anticorps monoclonal anti-lymphocytes B ( anti-CD 20 ):rituximab:mabthera® blocage du 2° signal de la réponse immunitaire:CTLA4Ig:abatacept (blocage du contact B7-CD28 entre cellules dendritiques et lymphocytes T) anticorps monoclonaux anti-IL6 inhibition des voies de la signalisation: NF kappa B,MAP kinases(p38)

Anticorps anti-lymphocytes B

Une biothérapie d’avenir -Rôle clé des LB dans les maladies auto-immunes -LB: bons présentateurs d’autoAg capables d’activer des LT autoréactifs: rôle de CPA, molécules de coactivation CD80 et CD86

Rituximab: molécule Ac monoclonal chimérique spécifique Régions variables d’un Ac murin anti CD20 fusionné avec fragments constants d’une chaine lourde humaine IgG1 + chaine légère Kappa

B Les autres biothérapies 3. Anti CD20: Rituximab TNF T Anticorps monoclonal anti-CD 20 des lymphocytes B Inflammation Anticorps TNF IL-1 IL-15 CD20 (depleté) B T Ag C' Rituximab ? Présentation de l'antigène ACR 2002 - D’après Edwards (446)

B-cell Expression Longo DL et al. Immunology. 6th ed. Chapter 8. Mosley; 2001. Sell S, Max EE. Immunology, Immunopathology, and Immunity, ASM Press; 2001.

rituximab Étude double aveugle controlée:Edwards 161 PR actives malgré MTX (DAS 6,8 à 6,9 ) -Rituximab 1000mg J1,J15 -Rituximab+cyclophosphamide -Rituximab +MTX -MTX seul New England J Med,2004,350,2572-2581

 Réponse ACR à 6 mois dans une cohorte intermédiaire de PR réfractaires aux traitements de fond, traités par rituximab seul ou associé au méthotrexate (MTX) ou au cyclophosphamide (CYP) comparé au méthotrexate seul (étude contrôlée randomisée). *** p < 0,001 ; ** p < 0,01

Les autres biothérapies 3. Anti CD20: Rituximab PR en échec de MTX MTX / RTX (1gX2) / RTX+Endoxan (750mgX2) / RTX+MTX 20 40 60 80 100 120 Weeks Patients with ACR20 (%) MTX R R+CTX R+MTX Edwards, et al. N Engl J Med. 2004;350:2572-2581. [Evidence Level A]

rituximab résultats à 6 mois: -ACR 50:43% R+MTX 41%R+cyclophosphamide 13% MTX seul -ACR 20:atteint dans 65 à 76% des cas traités par rituximab contre 38% avec MTX seul -réponse EULAR 83 à 85% avec le rituximab contre 50% avec MTX seul résultats maintenus à 48 semaines à 104 semaines:ACR 70 dans 45% des cas sous R+MTX

rituximab effets indésirables: -tolérance des deux premières perfusions:36% contre 70% dans les lymphomes -infection sévère:2,5% MTX seul 3,3% Rituximab effets biologiques: -déplétion sélective majeure des B CD20 pendant 24 semaines -diminution du facteur rhumatoïde -légère baisse des immunoglobulines dans les limites de la normale -pas d’effet sur les anticorps anti-tétaniques -anticorps anti-chimériques:4,3% sans correspondance clinique pas d’étude sur l’évolution structurale

rituximab associé au methotrexate:étude DANCER 24° semaine Placebo(n:122) RTX 500mg(n:123) RTX 1g (n:122) ACR 20 28% 55%** 54%** ACR 50 13% 33%** 34%** ACR 70 5% 13%* 20%* DAS 6,1 4,9 4,5 Changt DAS -0,67 -1,79** -2,05** Effets ind 2,7% 7,3% 6,8% *p<0,05 **p<0.0001

DANCER — Changes in DAS28 at 24 Weeks (RF-positive Patients, ITT) Rituximab 2 x 500 mg (n=123) Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) Placebo (n=122) -0.5 -1 Changes in DAS28 at Week 24 reflected ACR response findings. Analysis of variance (ANOVA) showed the adjusted mean change in DAS28 from baseline to be significantly greater in patients treated with rituximab 2 x 500 mg and 2 x 1000 mg than in patients treated with placebo (p<0.0001). -1.5 * -2 *p<0.0001 vs placebo * -2.5

DANCER — Mean Change in HAQ at 24 Weeks (RF positive Patients, ITT) Placebo (n=122) Rituximab 2 x 500 mg (n=123) Rituximab 2 x 1000 mg (n=122) MCID = minimum Clinically Important Difference -0.5 -0.3 -0.1 4 8 12 16 20 24 Weeks Mean change in HAQ MCID RF-positive patients ITT population (n=367) Patient-reported outcomes mirrored the improvements in clinical and laboratory findings in the primary ITT population. (1) Disability index Changes in mean HAQ-DI scores between baseline and Week 24 were -0.43 and -0.49 in the rituximab 2 x 500 mg and 2 x 1000 mg groups, respectively, compared with -0.16 in the placebo group. The proportions of patients with an improvement of -0.22 from baseline (the Minimal Clinically Important Difference) were 63%, 67%, and 34%, respectively.

DANCER — Acute Infusion Reactions (Safety Population) 1st infusion 2nd infusion 14 32 37 8 5 6 19 29 7 2 16 12 9 Placebo Rituximab 2 x 500 mg 2 x 1000 mg % of patients 10 15 20 25 30 35 40 Premedication with IV glucocorticoids significantly reduced both the incidence and severity of acute infusion reactions. Without glucocorticoid premedication, these events were reported by 14% of placebo patients, 32% of patients receiving rituximab 2 x 500 mg, and 37% of patients receiving rituximab 2 x 1000 mg compared with 19%, 19%, and 29%, respectively, following IV glucocorticoid premedication. The number of patients experiencing these symptoms following the second infusion of the treatment course was substantially lower in all groups, irrespective of glucocorticoid premedication. The addition of 2 weeks of oral prednisone did not appear to provide any further reduction of acute infusion reactions to the second infusion. GC: placebo GC: IV GC: IV + p.o. Fleischmann R, et al. Presented at the American College of Rheumatology Meeting, November 12–17, 2005, San Diego, USA (Abstract 263). 

ACR Responses at Week 24:etude REFLEX:PR non améliorées par un anti-TNF 60 51 50 40 p < 0.0001 % Patients 27 30 p < 0.0001 18 20 Analysis of the primary efficacy parameter showed that a significantly higher proportion of patients achieved an ACR20 response at week 24 following treatment with rituximab in combination with MTX than with MTX monotherapy (51% vs. 18%, p < 0.0001). For secondary efficacy parameters, the proportion of patients achieving ACR50 and ACR70 responses at week 24 were also statistically significantly higher for rituximab + MTX patients than for those who received placebo + MTX (ACR50: 27% vs. 5%, p < 0.0001, ACR70: 12% vs. 1%, p < 0.0001). 12 10 5 1 ACR20 ACR50 ACR70 Placebo (N=201) Rituximab (N=298)

Mean Change in Radiographic Endpoints at Week 24 (Exploratory Analysis) 1.5 1.2 p=0.2358 Mean Change 1 0.8 p=0.0156* 0.6 0.5 0.5 0.4 0.2 Changes in radiographic endpoints at week 24 for observed cases showed a trend toward improvement in rituximab-treated patients. Changes from baseline in the joint narrowing scores were statistically reduced in patients receiving rituximab compared with those receiving placebo (p=0.0156). 60% of the placebo patients had no new erosions, compared to 66% of Rituximab patients. This difference was not statistically significant (p = 0.1479). Total Genant-Modified Joint Space Erosion Score Sharp Score Narrowing Score Placebo (N=177) Rituximab (N=268) *Statistically significant 24 Placebo and 30 rituximab patients were missing x-rays at week 24

Median CD19+ B Lymphocyte Counts 500 450 400 350 Median CD19+ Count (cells/uL) 300 250 200 150 100 50 4 8 12 16 20 24 Weeks Placebo (N=209) Rituximab 2x1000mg (N=308) Error bars represent the interquartile range

Median Levels of Peripheral CD19+ B Cells and Median Changes in Levels of Total Rheumatoid Factor during the 24-Week Study Period. Panel A shows the levels of peripheral CD19+B cells during the study period, and Panel B shows the median change in total rheumatoid factor.

DANCER — Effect on Immunoglobulins 15 IgG 4 IgA 3 10 IgG (mg/mL) IgA (mg/mL) 2 Lower limit of normal 5 1 Lower limit of normal 4 8 12 16 20 24 4 8 12 16 20 24 Weeks Weeks 2 IgM Despite the near-complete depletion of peripheral B cells seen with rituximab treatment, mean and median immunoglobulin levels (IgG, IgA, and IgM) remained above the laboratory lower limit of normal at all times; the greatest change from baseline occurred with IgM. Rituximab 2 x 1000 mg (n=192) Rituximab 2 x 500 mg (n=124) IgM (mg/mL) 1 Placebo (n=149) Lower limit of normal 4 8 12 16 20 24 Weeks

intérêt du rituximab au cours de la polyarthrite rhumatoïde efficacité démontrée dans des polyarthrites rhumatoïdes résistantes au MTX et aux biothérapies anti-TNF induction de rémissions prolongées (6 mois ou plus) tolérance correcte,peu d’infections graves à déterminer:dose exacte,effet sur l’évolution des lésions articulaires produit extrêmement prometteur

Antigen Presenting Cell Les autres biothérapies 1. Abatacept: CTLA 4 Ig Protéine recombinante de fusion comprenant: Domaine extracellulaire de CTLA4 Ig Fragment Fc de l’IgG1 humaine B7-1 (CD80) B7-2 (CD86) Antigen Presenting Cell CTLA4Ig CD28 T Cell En se liant à CD80 et CD86, CTLA4Ig inhibe l’interaction avec CD28 à la surface des LT, empêchant la costimulation des LT

PR – Traitement : CTLA4-Ig (1) CTLA4-Ig : inhibition de l’activation du lymphocyte T Prolifération clonale Production de cytokines IL-2 IL-4 IL-5 (TNF) Signal 1 Production de cytokines Cellule présentatrice d’antigène IL-1 TNF Cellule T activée MHC TCR Anakinra B7 CD28 Etanercept Infliximab D2E7/CDP870 Etanercept Infliximab D2E7/CDP870 Signal 2 TCR MHC Cellule T APC CD28 B7 Blocage par CTLA4-Ig ACR 2002 - D’après Kremer (463)

ACR 20, 50 and 70 response rates at 6 and 12 months.

Les autres biothérapies 1.CTLA 4 Ig: Abatacept Les autres biothérapies Étude AIM: efficacité à 12 mois PR en échec de MTX ABA+MTX versus PCB+MTX 10 20 30 40 50 60 70 80 Pts Achieving Response (%) ACR20 ACR50 ACR70 Placebo ABA (10mg/Kg) 39.7 78.1 28.8 48.3 6.1 18.2 Steinfield S, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0151. [Evidence Level A]

AIM: Radiographic Progression at 12 Mo Mean Change From Baseline ABA + MTX (n = 424) Placebo + MTX (n = 214) Erosion score (SD) 0.63 (1.77)* 1.14 (2.81) Joint space narrowing score 0.58 (1.54)† 1.18 (2.58) Total score 1.21 (2.94)* 2.32 (5.04) Abatacept significantly inhibits structural damage progression in RA patients with an inadequate response to MTX. At 1 year, paired radiographs from 391 (92%) abatacept-treated patients and 195 (91%) placebo-treated patients demonstrated significant inhibition of structural damage progression with abatacept, shown by reductions in erosion scores, joint space narrowing scores and total scores versus placebo (Table). These effects were independent of baseline clinical, biochemical or radiographic characteristics (data not shown) *P <.05, †P <.01; both vs placebo. Genant H, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0001. [Evidence Level A]

ATTAIN: Abatacept Trial in Treatment of Anti-TNF INadequate responders 6-mo, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, Phase III trial Included pts with active RA who were not responding adequately to >3 mo of anti-TNF-α therapy (ETN or INF) ABA 10 mg/kg (n = 256) vs placebo (n = 133) administered on d 1, 15, 29, and then every 28 d thereafter by intravenous infusion All pts received ≥1 background DMARDs (~79% MTX) Mean ± SD disease duration was 12.2 ± 8.5 years for abatacept and 11.4 ± 8.9 years for placebo All patients received ≥1 background DMARD (abatacept vs. placebo: MTX, 75.6 vs. 82.0%; anakinra, 2.7 vs. 2.3%; all other non-biologic DMARDs were <10% in each group). Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]

Les autres biothérapies 1.CTLA 4 Ig: Abatacept Les autres biothérapies Étude ATTAIN: efficacité à 6 mois PR en échec des anti TNF (ETN ou INF >3mois) ABA (10mg/Kg)+MTX versus PCB+MTX 19,5 50,4 3,8 20,3 1,5 10,2 10 20 30 40 50 60 Pts (%) ACR20 ACR50 ACR70 Placebo ABA P <.001 for ACR 20 and 50; P <.03 for ACR 70. Schiff M, et al. EULAR; June 8–11, 2005; Vienna, Austria. Abstract SAT0082. [Evidence Level A]

The ASSURE Study: Abatacept Study of Safety in Use with Other Rheumatoid Arthritis Therapies Randomized, controlled trial to evaluate the safety of combination therapy including ABA 1441 pts with active RA were treated with ABA (~10 mg/kg)/nonbiologic: 856 ABA/biologic: 103 Placebo/nonbiologic: 418 Placebo/biologic: 64 Discontinuations: 123 pts on ABA 87 pts on placebo Weinblatt M, et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]

ASSURE: Results at 1 Year Event, n (%) ABA/non-bio (n=856) PLA/non-bio (n=418) ABA/bio (n=103) PLA/bio (n=64) Total AEs 768 (89.7) 360 (86.1) 98 (95.1) 57 (89.1) DC due to AE 43 (5.0) 18 (4.3) 9 (8.7) 2 (3.1) Death 5 (0.6) 4 (1.0) SAEs 100 (11.7) 51 (12.2) 23 (22.3) 8 (12.5) Neoplasms 27 (3.2) 16 (3.8) 7 (6.8) 1 (1.6) Infections 75 (8.8) 36 (8.6) 20 (19.4) 4 (6.3) Serious infection 13 (1.5) 4 (3.9) The incidences of AEs with abatacept were similar to those seen with placebo in this population, which includes patients with co-morbidities The safety profile in patients receiving abatacept plus background biologic DMARDs was less favorable Weinblatt M et al. EULAR; June 8–11; 2005; Vienna, Austria. Abstract OP0012. [Evidence Level A]

Role of IL-6 in Rheumatoid Arthritis After K Yoshizaski, el. al 1998 B Cells Hyper -globulinaemia Induction of auto-antibodies, RF Differentiation of Monocytes to Macrophages T Cell Activation IL-6 Induction of adhesion molecules Produced by Lymphoid cells, Macrophages, BM stromal cells, Fibroblasts, Keratinocytes, Renal mesangial cells, Astrocytes, Endothelial cells Maturation of megakaryocytes Thrombocytosis Hepatocytes Raised CRP, SAA, ESR, Hypoalbuminaemia Acute Phase Protein induction Activation of osteoclasts Bone re-absorption

Anticorps monoclonaux anti-interleukine 6 taux élevé d’IL6 dans le sang et le liquide synovial au cours de la PR corrélation taux sérique d’IL6,activité de la maladie articulaire et lésions radiographiques blocage de l’IL6: -anticorps monoclonal anti-IL6 -anticorps monoclonal contre le récepteur de l’IL6:MRA -action sur la glycoprotéine gp130

MRA Blockade of IL-6 Signaling Cell Membrane Cellular Activation sIL-6R gp130 IL-6 IL-6R MRA Signalling Blocked

Les autres biothérapies 2. MRA: Tocilizumab Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL6 Anticorps monoclonal murin Anticorps monoclonal humanisé Région variable murine Région constante murine Région IgG1 humanisée

Anticorps monoclonal anti-IL6 Anticorps monoclonal humanisé anti-récepteur de l’IL6 (MRA):tocilizumab Étude multicentrique,double aveugle,164 PR atteints de PR réfractaires,3 groupes:placebo,MRA 4mg/kg,8mg/kg en perfusion IV:J1,J30,J60 Résultats favorables Nishimoto et al,Arthritis Rheum,2004,50,1761

Treatment of RA patients with MRA ACR 20 ACRn at Week 12 week 4 week 8 week 12 * p < 0,05 ; ** p < 0,01 ; *** p < 0,001 *** * ** % 100 80 60 40 20 Placebo 4 mg/kg 8 mg/kg ACR 20 ACR 50 ACR 70 Nishimoto N. Arthritis Rheum. 2004;50:1761-9

Variation moyenne depuis l’inclusion Les autres biothérapies 2. MRA: Tocilizumab Et radiographique… 7 Contrôle (n = 143) 6,12 6 Tocilizumab (n = 157) 5 4 3,21 Variation moyenne depuis l’inclusion 2,91 3 2,34* 2 1,49*** 0,85** 1 Score total de Sharp Score d’érosion Score de pincement * p < 0,01, ** p < 0,001, *** p < 0,05. ACR 2005 – D’après Nishimoto (L27)

CHARISMA Study: Effects of MRA monotherapy and combination therapy on disease activity (DAS28) over time -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.5 -1 -0.5 Baseline 4 8 12 16 Week Mean change from baseline (DAS28) *** ** MRA 8 mg/kg+MTX (6.47) MTX (6.75) MRA 4 mg/kg (6.55) MRA 8 mg/kg (6.43) MRA 4 mg/kg+MTX (6.39) Infusion (6.66) DAS at baseline Maini RN, et al. EULAR; June 18-21, 2003; Lisbon, Abstract OP0002. ***p < 0.001; **p < 0.05 vs. MTX

Pourcentage de répondeurs Les autres biothérapies 2. MRA: Tocilizumab Étude: PR actives, ayant reçu en moyenne 2,8 traitements de fond Efficacité clinique: Semaines 8 4 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 60 80 100 ACR 20 ACR 50 ACR 70 Pourcentage de répondeurs Contrôle TT de fond conventionnel Tocilizumab 8mg/Kg/8sem ACR 2005 – D’après Nishimoto (L27)

ACR Response Rates to MRA as Monotherapy or in Combination with MTX 4mg/kg Pl. 8mg/kg +MTX MTX % of PTS ACR20 ACR50 ACR70 Japan Study (162 pts, 12 wks) CHARISMA (359 pts, 16 wks) 78.2 53 37 12 63 41 16 28 6 61 29 16.4 2 40 57.4 20.4 26 11 74 data on file Chugai/Roche 2004 N. Nishimoto, Arthritis & Rheumatism, 2004, 17611769 Maini RN, et al. EULAR; 2003; Lisbon, Abstract OP0002. LRO301 CHARISMA Study A double-blind, randomised, parallel group, controlled, dose ranging study of the safety, tolerability, pharmacokinetics and efficacy of repeat doses of MRA given alone or in combination with MTX in patients with rheumatoid arthritis Inclusion Criteria 18 – 75 years with RA Active RA defined as: inadequate response to MTX (min. 10 mg/week for 6 months) Stable MTX dose for 4 wks pre-study Stable NSAIDs and/or Oral Steroids (< 10 mg prednisolone or equivalent) Exclusion Criteria Severe disability (functional class IV) Significant hepatic or renal impairment Ischaemic heart disease Intercurrent infection Other DMARDS within previous month

données biologiques diminution rapide de la CRP:normalisation dans 76% des cas (8mg/kg) réduction du titre de facteur rhumatoïde(8mg/kg) anticorps anti-MRA:1 à 8 % augmentation des marqueurs de formation osseuse et diminution des marqueurs de résorption osseuse augmentation du cholesterol total et HDL et des triglycérides dans 44% des cas

effets indésirables éruptions cutanées:MRA:5,5%, Placebo:1,9% céphalées:MRA:5,5 effets indésirables sérieux:MRA:2,8% Placebo:2% -hémophagocytose avec réactivation d’une infection à EBV,évolution mortelle -pneumopathie allergique -anomalies du bilan hépatique:12,8% -leucopénie:15,6%

Anticorps monoclonal anti-IL6 (MRA) résultats favorables,corrélés à la dose,en monothérapie ou en association avec le méthotrexate tolérance :infections rares mais possibles (pas de tuberculose),anomalies réversibles du bilan lipidique et hépatique en cours d’évaluation.Rôle de la diminution brusque de l’IL6? effet structural favorable intérêt dans la PR,les formes systémiques de l’arthrite juvénile,la maladie de Still de l’adulte

Bélimumab – Traitement (1) 44 Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (1) cytokine induisant la prolifération et la survie des cellules B, et présentant un taux élevé dans le sérum et le liquide articulaire de PR Le blocage de BLyS ralentit la progression de l’arthrite dans les modèles animaux Bélimumab = anticorps monoclonal (IgG1) de séquence humaine anti-BLyS BLyS (B-Lymphocyte Stimulator) appelé aussi BAFF (B cell Activator Factor of the TNF family) : Étude randomisée, en double insu : bélimumab + traitement standard placebo + traitement standard ! ACR 2005 – D’après McKay (1920)

Bélimumab – Traitement (2) 45 Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (2) 4 groupes : bélimumab 1, 4 ou 10 mg/kg, placebo Perfusion i.v. sur 2 heures à J0, J14, J28 puis toutes les 4 semaines Évaluation à 24 semaines : pourcentage de répondeurs ACR 20 Population : 283 PR, âge moyen : 51 ans, ancienneté de la maladie : 11 ans Nombre de traitements de fond antérieurs : 2,3 38 % des patients avaient eu un anti-TNF Nombre d’articulations gonflées : 20, DAS 28 à l’inclusion : 6,3 ACR 2005 – D’après McKay (1920)

Bélimumab – Traitement (3) 46 Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (3) Absence de dose-réponse avec une efficacité de la plus petite dose Réduction profonde des taux de facteurs rhumatoïdes Pas d’effets indésirables sévères Réponse ACR 20 à S24 p = 0,08 p = 0,17 40 p = 0,0097 34,7 30 29,2 Pourcentage de réponses 25,4 20 15,9 10 Placebo Bélimumab 1 mg/kg Bélimumab 4 mg/kg Bélimumab 10 mg/kg Groupe de traitement ACR 2005 – D’après McKay (1920)

Bélimumab – Traitement (4) 47 Bélimumab : anticorps monoclonal anti-BLyS (4) Probabilité de réponse ACR 20 à S24 plus marquée chez les patients (analyse multivariée) : ayant un DAS élevé à l’entrée dans l’étude naïfs d’anti-TNF de sexe masculin avec facteur rhumatoïde ou anti-CCP positifs ACR 2005 – D’après Genovese (1989)

Biothérapies anti-TNF commercialisées -Anticorps monoclonal chimérique: Infliximab:Remicade® -Anticorps monoclonal humain : Adalimumab:Humira® -Récepteur soluble p 75 TNF : Etanercept:Enbrel® molécules en développement: -anti-TNF fragment Fab humanisé PEGylé:CDP 870 -récepteur soluble p55 PEG: PEGs TNF R1

Stimulus 2 4 1 3 Cellule productrice de TNF Cellules cibles du TNF Inhibiteurs du TNF Régulation post-transcriptionnelle Récepteur TNF membranaire noyau Ribosomes 2 TNF R 5' noyau 4 APOPTOSE ACTIVATION AURE 3' ADN 1 ARNm TNF immature TNF R TNF soluble Figure 2 : Différentes étapes de synthèse de libération et d'action du TNF : les 5 cites d'immuno-intervention anti-TNF Régulation transcriptionnelle de la production de TNF par la fixation sur le promoteur de différents facteurs de transcription : les 2 voies principalement utilisées sont la voies de NF-KB et la voie des MAP kinases (AP-1). Les voies de signalisation utilisées dépendent du type de stimulus et du type de cellules productrices de TNF. Immuno-intervention : inhibiteurs de la signalisation  Régulation post-transcriptionnelle de la production de TNF qui peut se faire : - par la régulation de la polyadénylation de l'ARN messager - par la régulation de la translation et de la dégradation de l'ARN messager qui semble dépendant des séquences AURE et des protéines appelées AURE binding protein (TTP, TIA-1, TIAR…) Immuno-intervention : inhibition des protéines régulatrices des séquences AURE  Régulation de la libération protéolytique du TNF par la métalloprotéinase TACE (TNF convertase enzyme) Immuno-intervention : inhibiteurs des TACE  Régulation de l'action cellulaire des TNF membranaires et solubles Immuno-intervention : les Ac monoclonaux anti- TNF et récepteur solubles TNF R  Régulation de la signalisation induite par le TNF via ses récepteurs TNF R Immuno-intervention : les inhibiteurs de la signalisation 3 Inhibiteurs de la signalisation TACE Inhibiteurs de TACE Cellule productrice de TNF Cellules cibles du TNF

Immunothérapie de la PR Les anti-cytokines : les anti-TNF Lymphotoxines (LT) - TNF membranaire LT  (10%) LT  (90%) TACE TNF solubles (trimères) TNF R2 (p75) TNF R1 (p55) LT R ACTIVATION APOPTOSE

Structure de l’Etanercept

Durée du suivi (années) Les anti TNF: 3. Diminution de la mortalité: Amélioration de l’espérance de vie des PR sous anti TNF National Data Bank for Rheumatic Diseases (NDBRD) : cohorte de 22 545 PR, soit 85 691 patients-années ==> 1 713 décès Analyse des facteurs prédictifs de mortalité 1 0,95 0,90 0,85 0,80 2 4 6 8 Durée du suivi (années) Survie TNF (–) TNF (+) HR : 0,72 HR ajusté* IC95 p Ni MTX ni anti-TNF 1,00 MTX 0,84 0,75-0,95 0,004 Etanercept 0,67 0,52-0,87 0,002 Infliximab 0,82 0,66-1,01 0,07 MTX + etanercept 0,60 0,44-0,81 0,001 MTX + infliximab 0,66 0,54-0,79 < 0,001 * HR ajusté : hazard-ratio ajusté sur âge, sexe, ethnie, niveau d’étude, revenus, handicap, comorbidités et traitements associés. ACR 2005 – D’après Michaud (296)

Contre-Indications des agents anti-TNF Infections aigues ou chroniques évolutives: bactériennes,virales, mycosiques,tuberculose. Infection grave antérieure y compris tuberculose. Maladie démyélinisante,névrite optique Maladies hématologiques et lymphoïdes Néoplasies récentes (moins de 5 ans) Insuffisance cardiaque congestive Maladies facilitant les infections (diabète sucré sévère?) Hypersensibilité au médicament ou à l’excipient Grossesse et allaitement

Agents anti-TNF:effets indésirables Généraux: tolérance du Remicade® Locaux: réactions à l’injection sous-cutanée Infections Affections malignes Manifestations auto-immunes

Infections et anti-TNF infections banales :ORL,bronchite… fréquentes et bénignes toute infection sous anti-TNF peut être atypique et devenir grave rapidement possibilité d’infections opportunistes attention à la tuberculose +++++ intérêt de l’information du malade et du médecin généraliste (réseaux):rôle des pharmaciens

4.Tolérance:Risque néoplasique Les anti TNF: 4.Tolérance:Risque néoplasique Risque de néoplasie sous anti-TNF – une première alerte Odds-ratio (IC95) Lipsky 2000 (IFX) 7,57 (0,30-) St Clair 2004 (IFX) 6,58 (0,38-) Weinblatt 2003 (Ada) 2,29 (0,06-) van der Putte 2004 (Ada) 1,01 (0,10-50,39) Furst 2002 (Ada) 9,11 (0,40-199,49) Keystone 2004 (Ada) 3,87 (0,51-172,73) Westhovens 2004 (IFX) 1,50 (0,12-79,18) 3,29 (1,29-9,08) 0,01 0,1 0,5 1 2 5 10 100 1 000 Meta analyse, 7 essais Ac monoclonaux (pas ETN) 29 néoplasies dont 8 lymphomes chez 3493 patients Données publiées + FDA + firmes pharmaceutiques p = 0,022 (test de Mantel-Haenszel) Augmentation du risque de cancer dans les groupes à fortes doses : Toutes doses versus placebo Doses faibles Doses élevées OR (IC95) 3,3 (1,2-9,1) 1,8 (0,4-9,8) 7,7 (2,5-37) Doses faibles : Ada 40 mg/15 jours ou IFX 3 mg/kg – Doses fortes : Ada 20 mg/sem. ou IFX 6-10 mg/kg ACR 2005 – D’après Bongartz (F10)

avant de commencer une biothérapie être certain du diagnostic:pas de prescription sans diagnostic établi:cf les diagnostics « construits » des spondylarthropathies respecter les indications et contre-indications de ces biothérapies

bilan avant de commencer une biothérapie information du patient vérification des contre-indications intradermo-réaction à la tuberculine radiographie des poumons panoramique dentaire radiographies des poignets,des mains et des pieds prescription initiale hospitalière pour 6 mois par un rhumatologue

bilan avant de commencer une biothérapie si antécédent tuberculeux ancien non ou mal traité:traitement anti-tuberculeux pendant 2 mois avant de commencer l’anti-TNF si intra-dermo réaction tuberculinique positive > 5mm:traitement anti-tuberculeux préalable(AFSSAPS) traitement:soit Rimifon seul:5 mg/kg 2mois soit Rimifon (4mg/kg)+Rifampicine pendant 2 mois

biothérapies:suivi clinique consultation tous les 3 mois chez le spécialiste (dermatologue ou rhumatologue) rôle des réseaux consultation tous les mois chez le médecin généraliste qui doit être formé et informé bilan biologique tous les 2 mois (pas de norme):VS,CRP,créatinine,transaminases,hémogramme

Biothérapies: suivi clinique Effet indésirable : -bénin: surveillance accrue, poursuite du traitement -infection: arrêt immédiat du traitement traitement de l’infection reprise éventuelle du traitement Intervention chirurgicale : -arrêt transitoire du traitement:15 j Enbrel,60 j Remicade et Humira -reprise après cicatrisation Vaccination: pas de vaccin vivant. Vacciner les enfants avant de commencer le traitement

biothérapies:suivi clinique en cas de grossesse: -anti-TNF ne sont pas tératogènes -grossesses sous Enbrel semblables aux grossesses normales -problème du methotrexate :tératogène -grossesse non recommandée sous anti-TNF

echec d’un anti-TNF switch d’un produit à l’autre: -passer d’un anticorps à un récepteur soluble ou inversement -30% des malades,résultat positif:60% choisir une autre biothérapie:rituximab ou CTLA4Ig

Les perspectives thérapeutiques Tt à la carte: BUT: identifier les répondeurs et les sujets à risque d’effets IIaires ( Gene chip; biochip) Elévation de MCP1: 214 pg/ml +/- 69 significatif EGF: 143 pg/ml VEGF: 259 pg/ml Répondeurs Non J0 J90 Étude personnelle analyse biochip de 12 cytokines à J0 et J3M du traitement par Etanercept. SFR 2005 – D’après Fabre)

Les perspectives thérapeutiques Traitements séquentiels de biothérapies antiTNF Anti CD20 CTLA Ig antiTNF Anti CD20 CTLA Ig antiIL6 Traitements d’attaque combinés, puis d’entretien de biothérapies Traitements combinés de différentes thérapeutiques antiTNF Thérapie cellulaire chondrocytaire +/- génétiquement modifié Vaccination Cellules dendritiques

conclusion intérêt majeur des anti-TNF en rhumatologie:polyarthrite rhumatoïde,spondylarthropathies,rhumatisme psoriasique,certaines vascularites(Wegener),dermato-polymyosite,maladie périodique,maladie de Behcet,uvéites…. effet clinique,biologique et radiologique parfois remarquable et presque « miraculeux »mais suspensif véritable révolution thérapeutique risque infectieux important:évaluer le rapport bénéfice-risque et respecter les contre-indications nécessité d’un suivi rigoureux mais qui reste simple facteurs limitants:coût,effets secondaires tardifs encore inconnus à ce jour (mais recul > 5ans)

conclusion progrès considérable des biothérapies:effet clinique,biologique et structural révolution thérapeutique des anti-TNF effet prometteur du rituximab et de l’abatacept risque infectieux sévère ++++ à ne jamais oublier détection des répondeurs?