Switch pour monothérapie de DRV/r - MONOI - MONET

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Schéma Randomisation* 1 : 1 Sans insu S-8 S-4 S48 S96 242 VIH+ ≥ 18 ans Sous 2 INTI + (IP ou INNTI) ou 3 INTI Naïfs de darunavir Pas d’antécédent d’échec virologique sous IP CV< 400 c/ml > 18 mois et < 50 c/ml à l’inclusion Exclusion des patients avec hépatite B DRV/r 600/100 mg bid + 2 INTI DRV/r 800/100 mg qd + 2 INTI n = 113 8 semaines DRV/r 600/100 mg bid + 2 INTI n = 112 DRV/r 600/100 mg bid DRV/r 800/100 mg qd * Randomisation si CV à S-4 < 50 c/ml et pas de toxicité de DRV ; Randomisation stratifiée sur CV < ou ≥ 100 000 c/ml avant le 1er traitement Objectif Non infériorité de la proportion de patients avec succès thérapeutique à S48 (analyse per-protocole et ITT) ; limite inférieure de l’IC 90 % bilatéral de la différence = - 10 %, puissance de 80 % Echec thérapeutique : échec virologique (2 CV consécutives > 400 c/ml ou 1 valeur > 400 c/ml et confirmation manquante), modification ou arrêt du traitement, retrait du consentement MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid ARV-trial.com Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients DRV/r bid + 2 INTI n = 113 Monothérapie DRV/r bid n = 112 Age médian, années 45 46 Femmes 23 % 26 % Usagers de drogue par voie i.v. 3 % 9 % Stade C du CDC 19 % 13 % Co-infection VHC 4 % CD4/mm3, médiane 582 585 Durée du traitement ARV, médiane, années 8,9 11,7 Prétraité par IP 89 % 83 % Schéma à l’inclusion 2 INTI + IP 2 INTI + INNTI 3 INTI 74 % 6 % 64 % 20 % 14 % Arrêt avant S48, n (%) 9 11 Evénement indésirable 5 4 Echec virologique 3 MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Critère principal : succès thérapeutique (CV< 400 c/ml) à S48 Per-protocole (PP) ITT PP par strate de CV à l’inclusion 25 50 100 75 99 87,5 102 % 92 113 112 94,1 n = IC 95 % de la différence = - 9,1 ; - 0,8 IC 95 % de la différence = - 11,2 ; 2,1 IC 95 % de la différence = - 2 ; 6,8 97,7 IC 95 % de la différence = - 26 ; - 1,2 86.2 43 39 33 29 CV < 100 000 c/ml > 100 000 c/ml DRV/r + 2 INTI Monothérapie DRV/r bid Non infériorité de la monothérapie de DRV/r non démontrée MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid CV< 50 c/ml à S48 Per-protocole (PP) ITT PP par strate de CV avant le début du traitement ARV CV < 100 000 c/ml CV > 100 000 c/ml 80,4 73,2 80,5 73,5 IC 95 % de la différence = - 18,4 ; 4,7 IC 95 % de la différence = - 18,3 ; 3,7 IC 95 % de la différence = - 21,0 ; 16,3 74,4 76,7 IC 95 % de la différence = - 36,7 ; 4,9 69 84,8 25 50 100 75 % n = 102 113 112 43 39 33 29 DRV/r + 2 INTI Monothérapie DRV/r bid MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Autres résultats à S48 Echec virologique : 3 sous monothérapie vs aucun sous trithérapie 1 patient avec la mutation V11I (déjà présente avant J0) Résistance : Aucune résistance de mutation à DRV/r chez les13 patients avec 2 CV consécutives > 50 c/ml (11 sous monothérapie et 2 sous trithérapie) Gain en CD4 : Pas de différence dans l’augmentation moyenne entre les 2 groupes Observance : L’observance était corrélée au succès virologique Une CV à J0 entre 50 et 400 c/ml était associé à un rebond ultérieur > 50 c/ml 2 patients avec des symptômes neurologiques avaient une CV dans le LCR > 50 c/ml (330 ; 580), alors qu’elle restait < 50 c/ml dans le plasma MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Evénements indésirables DRV/r + 2 INTI Monothérapie DRV/r Evénements conduisant à l’arrêt du traitement Troubles neurologiques centraux 2 Transaminases > 5 LSN 1 Lipodystrophie Hyperglycémie Hypertriglycéridémie Diarrhée Asthénie Evénements cliniques de grade 3 ou 4 Tout nouveau signe ou symptôme 11 (10 %) 13 (12 %) Evénements infectieux 3 Evénements cardio-vasculaires Anomalies biologiques de grade 3 ou 4 Créatine kinase > 5 LSN Triglycérides à jeun > 750 mg/dl Cholestérol à jeun > 400 mg/dl MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Conclusions à partir des résultats de S48 En raison de la discordance entre les résultats des analyses per- protocole et en intention de traiter, la monothérapie de DRV/r bid n’est pas non inférieure à la trithérapie de DRV/r bid + 2 INTI, chez des patients avec charge virale indétectable sous traitement ARV L’analyse en sous-groupe montre que la différence en efficacité favorisant le groupe trithérapie est plus importante chez les patients avec une charge virale préthérapeutique (avant la 1ère ligne d’ARV) plus élevée Une proportion plus élevée de virémie intermittente est observée sous monothérapie de DRV/r, mais sans émergence de mutation de résistance au DRV 2 patients ont présenté des symptômes neurologiques avec CV discordante entre le plasma et le LCR MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Etude MONOI : switch pour monothérapie de DRV/r bid Proportion de patients sans rebond virologique (2 CV consécutives > 50 c/ml) 24 48 72 0,2 0,4 0,6 0,8 1 96 Semaines Monothérapie DRV/r 2 INTI + DRV/r p = 0,004 MONOI Marcelin AG, CROI 2011, Abs.533