Mort subite du Nourisson Recherche de facteurs génétiques impliqués dans le contrôle central de la ventilation et la Mort subite du Nourisson Loïc de Pontual Service de Pédiatrie, Hôpital Jean Verdier, Bondy INSERM U781, Hôpital Necker, Paris 1

Interaction Gène / Environnement et MSN ? Tabagisme maternel Couchage sur le ventre Hyperthermie Prédisposition Génétique Infections MSN

Diminuer l’incidence de la MSN Etudes épidémiologiques Etudes in vitro 1 anomalie biochimique Facteurs de risque modifiables Dépistage néonatal Mesures de prévention Traitement préventif

L’« âge d’or » de l’ environnement Back to Sleep campaign Cases/year Environnement Génétique 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999……2005

Quel est le poids de la génétique? Arguments pour une prédisposition génétique à la MSN Sexe ratio déséquilibré Incidences éthniques Formes familiales Modèles animaux monogéniques Afrique sub-saharienne 27% Quel modèle génétique? Quel est le poids de la génétique?

Formes « syndromiques » de Mort subite du Nourrisson Syndrome de Pierre Robin Syndrome de Prader Willi Syndrome de Rett ….

L’« âge d’or » de la génétique dans la MSN est-il arrivé? Séquençage de gènes candidats ? SNC5A, MCAD…….. Etudes d’associations de polymorphismes Etudes pan génomiques Caryotype moléculaire, CGH Array Exome……..

Etudes d’associations Plus de 100 études publiées ces 10 dernières années Biais dans le choix des gènes “candidats” Biais liés au choix du groupe témoins (Reproductibilitée) Difficultées liées à l’hétérogénéité clinique (endophenotypes) 1 étude pan génomique en cours (trios)

Les pistes génétiques Prédisposition génétique aux infections Canaux cardiaques Métabolisme énergétique Contrôle central de la ventilation

Etude de gènes de l’immunité dans la MSN Défense contre les virus (VRS, enterovirus…) Polymorphismes impliqués dans le choc septique

Réponse immunitaire exacerbée Interleukine 10: cytokine anti inflammatoire Diminue la production d’IL1, IL6 et TNFa 1082 G>A et 592 C>A Interleukine 1b C511T Interleukine 6 G174C RR significatifs mais qui restent faibles

Les pistes génétiques Système nerveux autonome Prédisposition génétique aux infections Métabolisme énergétique Canaux cardiaques

IRM post mortem: Autopsie virtuelle? Signal du foie Signal normal Signal de surcharge Hyper T 1 Foie > Rate Foie >> > Rate Diagnostic biochimique : Oxydation des acides gras avec déficit en CPT2 Mutation Y628S Signal du foie Signal normal Signal de surcharge Hypo T2 Foie = Rate Foie << Rate

Quand rechercher un déficit de la b oxydation des AG? Formes familiales de MIN avec consanguinité Notion de malaises, « coup de pompes »… Hépatomégalie Hypoglycorachie

Les pistes génétiques Prédisposition génétique aux infections Métabolisme énergétique Canaux cardiaques Système nerveux autonome 15

Patients HVACC et anomalies du système nerveux autonome  Para  Hirschsprung (20%) Further description revealed a broader impairment of the autonomic nervous system with predisposition to HSCR disease in 20% of the cases and tumors of the sympathetic nervous system in 5 to 10% of the cases. Autonomic dysfunction extends even beyond these well establish associations. Neuroblastoma (~5 %) 16

Syndrome d’Ondine Phox2b +5 to +13 alanines +/ 7 alanines 4p12 Mash1 5’ 3’ NH2 9 20 COOH Phox2a +5 to +13 alanines Gdnf Ret +/ 7 alanines Phox2b

? Hypothalamic Isolated LO-CHS Acquired dysfunction Idiopathic LO-CHS Traumatic Vascular Infectious Tumoral Idiopathic LO-CHS Onset from infancy to adulthood Late Onset ? CENTRAL HYPOVENTILATION SIDS Congenital Central hypoventilation is defined by the observation of persistent central alveolar hypoventilation during sleep associated with impaired ventilatory response to hypercapnia. The first reported cases were acquired and secondary to traumatic, vascular infectious, tumoral events. In 1970 Mellins and collaborators reported the first idiopathic and congenital case. Finally more recently a group of idiopathic Late Onset-CHS has been described, with onset occurring from infant to adulthood. It remains a poorly defined and heterogeneous group. In particular, a subset of patients described by Katz in 2000 present hypothalamic dysfunction, prior to Central Hypoventilation S. Congenital central Hypoventilation syndrome (C-CHS) Ondine’s curse 18

Knock-out mice Phox2b +/- Mild and transient Ventilatory phenotype Hyperventilation in response to inhaled CO2 is decreased Sleep apneas Response to hyperoxic tests IX X nTS/DRG Time (mn) 1 3 2 6 5 4 A1/C1 8% CO2 A2/C2 medulla rostral ventral

Pénétrance incomplète et expressivité variable des expansions de +5 Alanines Cases harbouring a +5 alanines expansion diagnosed LO-CHS between 22 and 36 years LO-CHS 27 years LO-CHS 36 years +5ala / + +5ala / + +5ala /+ +/+ Asymptomatic (39y) +5 ala / + +5 ala / + +5 ala / + C-CHS C-CHS C-CHS Furthermore, a series of 5 adults harbouring a +5 alanine expansion and presenting Hypoventilation by the age of 22 to 36 years, have recently been published by others. Although, we do not know whether these parents harbour a germinal or a somatic mosaicism. These data raise the question of post natal role of PHOX2B to maintain a performant autonomic ventilatory circuit. As functional consequences of a +5 alanines expansion are subtle and compatible with a near to normal development of the autononomic circuit of ventilatory it makes possible to consider protective therapeutics for individuals recognised at risk to develop LO-CHS. LO-CHS 36 years +5ala /+ LO-CHS (9 months) +5ala / + Risk for the father to develop ventilatory phenotype ? +5 ala / + +5 ala / + C-CHS C-CHS 20

PHOX2B et MSN IVS2 1 3

Quand étudier PHOX2B? MIN avec notion d’hypoventilation en période néonatale MIN et autre anomalie du SNA neuroblastome, Hirschsprung 22

Conclusion Hétérogénéité clinique et génétique de la MIN Recherche d’une cause génétique en fonction de l’histoire Quel dépistage néonatal? Conserver de l’ADN et des cellules