Réduction pharmacologique du saignement Mathias Rossignol DAR-SMUR Lariboisière - Paris 1

Physiopathologie du Saignement Périopératoire Plaie vasculaire pathologie sous jacente (vW, hémophilie) Coagulopathie de dilution, hypothermie Fibrinolyse aiguë par accroissement de la concentration de plasmine circulante dans certaines situations (chirurgie cardiaque sous CEC, transplantation hépatique,….)

DESMOPRESSINE APROTININE ACIDE TRANEXAMIQUE Minirin ® Trasylol®, Iniprol®, Antagosan® ACIDE TRANEXAMIQUE Exacyl®

Desmopressine (Minirin ®) Analogue synthétique de l'AVP Moins vasoconstricteur Plus antidiurétique => traitement du diabète insipide central Augmentation du vWF et du VIII circulants Augmentation de la libération endothéliale de tPA ... (fibrinolytique) Tachyphylaxie (libération) Améliore la fonction plaquettaire Risque d'hyponatrémie si apports hydriques purs Risque coronaire

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque

Desmopressine en orthopédie : Chirurgie de la scoliose Etudes contrôlées

Desmopressine (Minirin ®) Indications: Déficits constitutionnels Hémophilie A modérée Willebrand de type I (dfct quantitatif partiel). Efficacité inconstante => test thérapeutiques Autres thrombopathies Thrombopathies acquises Aspirine AINS Prescription: 0,3 mg/kg en IV 20 min délai d’action : 30 min durée de l’effet : 8 h Autres modes d’administration IM, SC et IN

Aprotinine Polypeptide (6.5 KDa) Extrait du poumon bovin Inhibiteur non-spécifique des serine-proteases Inhibe plasmine > kallikréine > PCa > thrombine Effets biologiques concentration (dose) dépendants Concentrations plasmatiques élevées et stables = administration IV continue

Aprotinine Plaquettes Cellules endothéliales in vitro: inhibe l’adhésion plaquettaire pendant la CEC: réduction de l ’activation plaquettaire (moins de TXA2 plasmatique) et préservation de la fonction plaquettaire (TS réduit) reverse l’internalisation des GpIb due à la plasmine Cellules endothéliales augmente le sécrétion de FvW (meilleure adhésion plaquettaire in vivo)

Aprotinine Inflammation post-CEC: moins d’inflammation sous aprotinine (effet protecteur ??) inhibe la kallicreine (bradykinine) et l ’activation des PNN diminue l’activation du complément par le XIIa diminue le taux d’IL6

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque Réduction de la transfusion homologue

Transfusion moyenne de CGR réduite de 1,43 unités Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque Transfusion moyenne de CGR réduite de 1,43 unités Taux de réinterventions pour hémostase réduit de 5,2% à 1,8%

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque Aprotinin Odds Ratios Favours Treatment Favours Control Overall : Dose : High Medium Low Trigger transfusionnel: >100 Hbg 80-100 Hbg < 80 Hbg 0.01 0.1 1 10

aprotinin and OLT Porte et al, Lancet 2000; 355: 1303-09 multicenter (6) randomized double-blind, placebo controlled trial - 137 patients intraoperative blood loss : Moins 60% high-dose Moins 44% regular dose total amount of red blood cell transfusion : Moins 37% high dose Moins 20% regular dose thrombo-embolic events NS Suspicion of allergic reaction 4 (2 and 2) vs 0 Mortality at 30 days NS

Marcel 44 3,0 2,1 ns; <0,05 pour PFC Garcia 80 14,4 13,0 ns Etudes randomisées vs placebo de l'aprotinine en transplantation hépatique Auteur Nb Unités érythrocytaires Remarques Année malades placebo aprotinine Groh* 20 20 18 ns 1992 (6-32) (6-35) Marcel 44 3,0 2,1 ns; <0,05 pour PFC 1996 ±4,4 ±2,0 Garcia 80 14,4 13,0 ns 1997 ±9,7 ±8,0 Merle* 20 25 10 p<0,05; cirrhoses 1997 ±11 ±4 * publications sous forme de résumés

Aprotinine et résections hépatiques C Aprotinine et résections hépatiques C. Lentschener et coll, Anesth Analg 1997 97 patients, 2 M UIK + 0,5 M UIK/h Pertes sanguines (Litres) % patients Transfusés Nbre CGR par groupe (unités) Nbre PFC par groupe (unités) 7 80 50 25 6 40 20 60 5 4 30 15 40 3 20 10 2 20 10 5 1 Pla Apro Pla Apro Pla Apro Pla Apro

Samama et al, Anesth Analg 2002 Etude HACOL - Randomisée - double aveugle Chirurgie orthopédique lourde - Phlébographies à J 3 Samama et al, Anesth Analg 2002

Aprotinine : Risques Atteinte rénale Complications thrombotiques Réactions d’hypersensibilité

Aprotinine :Prévalence des réactions anaphylactiques Dietrich et coll, J Thorac Cardiovasc Surg 1997;113:194 248 réexpositions / 240 malades 7 réactions (2,8%) 3 sévères 3 légères/modérées 1 douteuse 1,5% si délai > 200 jours 4,5% si délai < 200 jours

Taux d’occlusion des greffons aortocoronariens

IMAGE trial Risk ratio for saphenous vein graft occlusion 0.1 1 10 100 All sites IMAGE trial US European Risk ratio for saphenous vein graft occlusion Females Males >62y <62y Alderman, J Thorac Cardiovasc Surg 1998 LVEF > 0.5 LVEF < 0.5 ASA Preoperatively >2 days <2 days Graft type Single Sequential or Y Distal Vessel Diameter <1.5 mm >1.5 mm Distal Vessel Quality Fair/Poor Good 0.1 1 10 100

Antifibrinolytiques analogues de la lysine A. tranexamique (Exacyl) A epsilon-aminocaproïque (Hemocaprol®) Blocage du site de fixation de la lysine (complexe plasminogène/fibrine/tPA) et empèche la fibrinolyse Protection plaquettaire ? Perfusion continue

Antifibrinolytiques analogues de la lysine : Mécanisme d’action Activateur Plasminogène BLOCAGE DES SITES DE LIAISON DE LA LYSINE FIBRINOLYSE Fibrine

Laupacis for the ISPOT, Anesthesia Analgesia, 1997 Méta-analyse en chirurgie cardiaque

Etudes randomisées comparant aprotinine et acide tranexamique en chirurgie cardiaque

Acide Tranexamique en orthopédie : Arthroplasties totales de genou Hiippala et al, Anesth Analg 1997 2500 * 2000 Transfusion de CGR AT 1,0 ± 1,2 Placebo 3,1 ± 1,6 * 1500 Blood loss (ml) 1000 * * 500 Surgery Recovery Room Ward Total Placebo Tranexamic acid ; * P <0.0001

Acide Tranexamique en Transplantation Hépatique

Acide tranexamique versus aprotinine : Le coût Aprotinine : 0,5 M UIK = 104,8 F * Acide tranexamique : 500mg = 2,3 F * * Prix AP-HP 75 kg, chirurgie cardiaque sous CEC, durée 4 h Aprotinine 2M + 0,5M + 0,5M/heure = 943 F Ac. tranexamique 15 mg/kg + 3 mg/kg/h =12 F

Acide tranexamique versus aprotinine Aprotinine A. Tranexamique Antiplasmine Antiplasminogène Antifibrinolyse immédiate retardée courte durée ? Autres effets sur coagulation ++ 0 Méd. inflammation + 0 Efficacité +++ ++ Coût +++ + Allergie + 0 Potentiel prothrombotique +? +?

Réduction pharmacologique du saignement périopératoire : En résumé (1) Desmopressine : inefficace sauf pathologies préexistantes de l'hémostase (aspirine ?) Aprotinine et acide tranexamique : Efficacité variable, augmente avec l'abondance du saignement. Aprotinine : risque anaphylactique sans prévention efficace codifiée. Acide tranexamique : moins étudié, moins efficace que l'aprotinine (?) , mais coût inférieur et pas de risque de sensibilisation.

Réduction pharmacologique du saignement périopératoire : En résumé (2) Risque thrombotique : hypothèse non résolue d'une augmentation faible mais cliniquement signifiante. Evaluation par centre des besoins transfusionnels selon - la nature de la chirurgie - les facteurs individuels de risque hémorragique