La question posée Femme de 65 ans, lors d'un dépistage, cancer du sein RO 90% RP 90% HER2- index mitotique faible T1cN0M0. Chirurgie et Radiothérapie sont prévues. A partir de ce cas, et en extrapolant aux cas de pronostics plus péjoratifs (plus jeune, IM élevé, grande taille), quelle hormonothérapie adjuvante ? 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

La réponse Pour une femme avec un bon pronostic comme celle-ci: Le meilleur traitement est tamoxifène Pour bien comprendre la raison, il faut poser encore une question….. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Quels sont les objectifs du traitement adjuvant ? En réalité, il y en a seulement deux: Soit l’amélioration de la durée de vie, soit celle de la qualité de vie. Tous les autres objectifs, y compris la survie sans rechute, sont pertinents – seulement s’ils sont liés aux bénéfices décrits ci-dessus. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

L’histoire naturelle du cancer du sein. Le cancer du sein est une maladie très chronique - Il y a des femmes qui vont mourir à cause du cancer du sein 40 ans après la diagnostic. Seulement une moitié des décès liés au cancer du sein auront lieu au cours des 10 premières années. L’analyse précoce ne donne pas souvent d’informations utiles sur la probabilité d’une amélioration de la survie 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Les problèmes de la conception et de l’analyse des études du traitement adjuvant Les investigateurs, et surtout les laboratoires sont ravis d’obtenir des résultats rapides. On assume que la survie sans rechute est un indice valide pour l’estimation de la survie globale. Le publication de la survie sans rechute après un suivi court est devenu un standard. Il y a un biais très évident dans les publications des études financées par les laboratoires. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

La survie sans rechute est un reflet très imparfait de la survie (Ng et al, Annals Oncol 2008;19:481-6) On voit que les différences de survie sans rechute observées tôt……. prédisent, tout au plus, des différences beaucoup plus petites en survie globale. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Les problèmes liés à l’utilisation de la survie sans rechute comme objectif principal dans les études. Les analyses faites précocément pourraient démontrer une différence en survie sans rechute. La survie sans rechute a une définition différente selon les études (ATAC: la rechute inclut DCIS, contrairement à BIG 1-98) Le traitement donné après la rechute pourrait prolonger la survie indépendante de celle dûe au traitement adjuvant ….et donc une amélioration en survie sans rechute ne signifie pas une augmentation de survie globale. L’INTERVAL sans rechute devrait être le terme préféré. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Il y a quelques années, l’assomption qu’une augmentation de survie sans rechute pouvait prédire une augmentation de la durée de survie globale était peut-être raisonnable, mais…. …. maintenant, on peut examiner cette hypothèse avec l’information obtenue dans une étude plus grande et plus mature. C’est à dire, l’étude ATAC 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

On peut trouver 32 publications par le Groupe ATAC Même si l’objectif final est d’améliorer la survie – on ne peut trouver aucune courbe de survie globale. Peut-être suis-je un peu cynique, mais je soupçonne qu’il y ait, au moins, deux raisons: Le fait qu’il n’y a aucune différence de la survie même après 10 ans de suivi. Un peu d’influence du laboratoire Astra-Zeneca ?? 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Lancet Oncol. 2010 Dec;11(12):1135-41. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Et les autres études ?? 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Les études ont inclus une proportion atypique de patientes à haute risque : 56% était N+ 40% avec ≥4 ganglions Sûrement une mélange dans laquelle aucune différence en survie devrait être évidente

Pour les patientes atteintes d’une tumeur ganglions–négatifs, comme celle-ci Dans l’étude BIG 1-98 (57 % N0), il n’y a même pas de tendance à une augmentation de la survie sans rechute – encore moins de la survie globale (communication personelle – cette information n’est pas actuellement publiée) 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Et pour les patientes à plus haute risque ? Il y a une différence de survie en faveur de la stratégie « Switch » chez des patientes à haut risque de rechute – surtout celles atteintes d’une tumeur ganglions–positifs. Dans l’essai BIG 1-98, il n’y avait aucune différence (même en survie sans rechute) entre 5 ans de letrozole, et le « Switch » - quelleque soit la séquence. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Toronto Breast Cancer Symposium Le Switch ? Une petite augmentation de la survie Preféré pour les femmes à haute risque Equivalent à 5 ans d’une IA (étude BIG1-98) 3/25/2017 Toronto Breast Cancer Symposium

Et puis, il faut considérer: (i) la toxicité, et (ii) les coûts. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

La conclusion du résumé: anastrozole tamoxifene Commentaire fractures 340 237 P < 0.0001 Toxicité sérieuse liée au traitement 146 277 Donc une fracture n’est pas de toxicité sérieuse ???? Arrêt dû aux arthralgies 13 6 < 1% Incidence des arthralgies au dehors des études = ~ 50%

L’adhésion est un problème pour les IAs et pour le tamoxifène, mais c’est pire pour les IAs à cause de leur toxicité 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

A cause des arthralgies, et les problèmes sexuels, les oncologues qui utilisent ces drogues fréquemment savent bien que les IA sont associés à plus de toxicité que le tamoxifène. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Est-ce qu’il y a des toxicités plus sérieuses associées avec les IA ? 3/25/2017 Toronto Breast Cancer Symposium

Toronto Breast Cancer Symposium Howell A: The 'Arimidex', Tamoxifen, Alone or in Combination (ATAC) Trial: a step forward in the treatment of early breast cancer. Rev Recent Clin Trials 2006;1:207-15 “Importantly, a decrease in the odds ratio of cardiovascular events was observed with anastrozole compared with tamoxifen” FDA (Dec 2008): WARNINGS AND PRECAUTIONS: Ischemic Cardiovascular Events: In women with pre-existing ischemic heart disease, an increased incidence of ischemic cardiovascular events was observed with Arimidex in the ATAC trial (17% of patients on Arimidex and 10% of patients on tamoxifen). Consider risk and benefits of Arimidex therapy in patients with pre-existing ischemic heart disease. 3/25/2017 Toronto Breast Cancer Symposium

Toronto Breast Cancer Symposium

Le coût-efficacité. 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

1775 € /0 gain en survie = infini Est-ce que l’anastrozole est coût-efficace en terme de coûts par année gagnée ? A l’Hôpital Princess Margaret à Toronto: Le prix de l’anastrozole  2.000 € /an Le prix du tamoxifène  250 € /an Donc, les coûts par année gagnée avec anastrozole sont de ? €1775 infinis inconnus 1775 € /0 gain en survie = infini 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

A la fin, on arrive à la conclusion que pour la plupart des patientes les AIs ont: Une efficacité égale au tamoxifène. Plus de toxicité. Un prix beaucoup plus élevé et pas coût-efficace. Même chez des patientes à haute risque, il n’existe pas d’avantage pour l’utilisation des Ais pour plus de 2.5 ans 3/25/2017 Soirée AERIO, Paris

Mais qui s’est déshabillé aujourd’hui ? Ma conclusion : Pour la plupart des femmes françaises ménopausées atteintes d’un cancer du sein, on devrait choisir le tamoxifène