Cancer de Prostate Bernard Malavaud

O1: Incidence, prévalence, risque au cours d ’une vie, espérance de vie et groupes à risque O2: Savoir ne pas faire de dépistage systématique du cancer localisé mais une détection précoce sur facteurs de risque

Cancer le plus fréquent après 60 ans souvent infra-clinique: 50% à 80 ans (prévalence) Expression clinique chez 8% des hommes Rechercher et identifier les cancers « significatifs » cad dont l’évolution viendrait limiter l ’espérance de vie à 10 ans

Facteurs favorisants Âge: après 50 ans Hérédité, formes familiales Augmentation du risque si parents du premier degré Alimentation Cas des cancers des japonais de la 2ème génération

La question du dépistage Justifié si et seulement si Pb de santé publique cad fréquent ou rare et grave, Moyen de dépistage efficace et peu agressif Moyen de traitement efficace sur l’évolution naturelle et peu morbide Controverse ANAES 1997 « diagnostic individuel » AFU 2003 PSA+TR >50 ans

O3: Les modalités de dépistage, les tests, les populations cibles, la fréquence, l’information préalable Les moyens du dépistage TR: peu sensible, peu spécifique peu adapté au dépistage de masse Le PSA plus sensible, et plus spécifique mais 5-10% des CaP ont un PSA « normal » PSA élevé dans Infection, gros volume, traumatisme (Biopsies) Donc au mieux TR+PSA

O4: les éléments du diagnostic positif (TR, PSA, Biopsies) Le diagnostic impose un geste agressif « Bx randomisées » (O7) Voie trans-rectale: risque infectieux Et biopsie « automatique » saignement dans les selles, l’urine, le sperme Le rendement est facteur du volume de la prostate et du cancer, du lieu du cancer et du nombre de biopsies... 4-10 ng/ml: CaP 1/5 ou 1/6 patients

Par ailleurs le diagnostic n’est utile que si il entraîne un geste thérapeutique « utile » Information sur les risques infectieux et hémorragiques Information sur les limites d’une série unique de biopsies Information sur les conséquences du diagnostic de cancer

O5: les éléments du dépistage (PSA, ratio) PSA: kallikréine, enzyme « active » Complexée dans le sang: A2 macroglobuline A1 antitrypsine Et une fraction libre minoritaire sont évocateurs de CaP PSA total > « seuil » 4ng/ml Et si PSAT 4-10, un ratio faible (<15%)

O6: Savoir interpréter les tests de dépistage, TR, PSA (diagnostic et pronostic) Quand la présence d ’un CaP a été prouvée, PSA # volume tumoral + extension >10 ng/ml: risque de métastase ganglionnaire > 30 ng/ml: probable extension extracapsulaire >100 ng/ml: métastase osseuse

Le TR définit le stade T T1c: TR normal, découverte sur PSA T2a: limité à 1/2 lobe T2b: limité à 1 lobe T2c atteignant les deux lobes T3a débord extra-capsulaire T3b envahissement VS T4 organes de voisinage

En intégrant la différenciation tumorale Gleason <7 ou >7 Combinatoire PSA, TR, Gleason Prédiction extension extracapsulaire, métastases ganglionnaires, échec biologique,… Nomogrammes de Katan, tables de Partin

10 25 35 70 Graefen, JCO 2002

O8: savoir les éléments péjoratifs de la classification cellulaire, du PSA, des biopsies Classification cellulaire basée sur l’architecture glandulaire 5 grades Prend en compte la somme des deux grades les plus représentés pour définir le Score Score 7 = 3+4 # 4+3

Facteurs péjoratifs sur les biopsies Nombre de B+/ nbre de biopsies réalisées Longueur envahie: somme en mm ou % Franchissement capsulaire (graisse) Envahissement vésicules (pT3b) Et bien sur le score de Gleason

O9: Savoir les risques évolutifs Progression locale Franchissement capsulaire Extension métastatique ganglionnaire Extension osseuse décès

En l’absence de traitement 20-40% des stades T2 sont M+ en 5 ans L’hormonodépendance est variable mais, 50% des M+(clinique) hormonorésistants décèdent dans les 24 mois, 90% dans les 5 ans

O10: Connaître les modalités de prise en charge des traitements d’un stade localisé... Bilan d’extension le Toucher Rectal est suffisant si PSA < 10 ng/ml et pas de grade 4 Sinon risque ganglionnaire: TDM médiocre Curage ilio-obturateur Mais drainages aberrants

Traitements des formes localisées Surveillance si espérance de vie <10 ans Surtout si forme bien différenciée GS<6 stade T1 ou T2a PSA <20 ng/ml Mais alors pourquoi avoir fait les biopsies ?

Prostato-vésiculectomie Anastomose uréthro vésicale Morbidité réelle Chirurgie d’ exérèse Prostato-vésiculectomie Anastomose uréthro vésicale Morbidité réelle Sexuelle: lésion des BNV dans 50-90% des cas Possibilité de « préservation des BNV » Injections intracaverneuses d’Alprostadil EDEX° Incontinence urinaire 5-10%, par sphincter strié « fatigable »

Radical Prostatectomy

Radiothérapie externe Dose 70,75,…Grays en 6-8 semaines Au mieux « conformationnelle » intérêt de l’hormonothérapie « Bolla » 3ans-6 mois Morbidité Cystites et rectites radiques Peu d’effet immédiat sur la sexualité et la continence

3D conformal radiotherapy Individually « shaped » Planned target Volume (PTV) Gross TV Margins Prostate motion Reducing « friendly fire » on adjacent organs

Andogen suppression + EBRT 400+ high grade T1-2, T3-4N0 3 years of LHRHa 70 gy Advantage in Overall + DF survival Bolla NEJM 1997

Curiethérapie Formes de relatif bon pronostic Hautes doses Moindre morbidité immédiate Contre-indiquée en cas de signes obstructifs

Courtesy of Prof Teillac, Paris

RTE 70 Gy + HT courte (4-6 mois) RTE 78 Gy exclusive Hormonothérapie Pronostic favorable T1-2 « clinique » et PSA  10 ng/ml et score Gleason  6 Pronostic intermédiaire T1-T2 « clinique » soit 10 ng/ml < PSA  20 ng/ml soit score Gleason = 7 T3a « clinique » et PSA  10 ng/ml et score Gleason  6 Pronostic défavorable T3a « clinique » soit PSA > 10 ng/ml soit score Gleason = 7 T3b-4 « clinique » PSA > 20 ng/ml score Gleason  8 N1 et et Standards Prostatectomie RTE 70 Gy exclusive CRT exclusive Surveillance Standards Prostatectomie RTE 70 Gy + HT courte (4-6 mois) RTE 78 Gy exclusive Hormonothérapie Standards RTE > 74 Gy + HT 2-3 ans Hormonothérapie indéfinie Options RTE 78 Gy exclusive Hormonothérapie Ablatherm Cryothérapie Options Prostatectomie RTE 78 Gy + HT courte (4-6 mois) CRT exclusive (T1-2 « clinique » et PSA  10 ng/ml et score Gleason = 3+4) Options Prostatectomie  RT  HT Essais en cours GETUG 14 (Ph. 3) : RTE 80 Gy  HT 4 mois Phase 2 : RTE (45 Gy) + CRT BDD (110 Gy) Esp. de vie 5-10 ans (ph. 2) : RTE 54 Gy / 3 Gy Essais en cours GETUG 12 (Ph. 3) : HT  CHM avant CHR ou PR

Comment surveiller après traitement à visée curatrice ? Le PSA ! Chirurgie: Indétectable 2 situations si redevient détectable Tardive, faible valeur, faible croissance: récidive locale Précoce, rapidement croissante: métastase, Radiothérapie: souvent Détectable, échec si trois ascensions successives

O10 bis: d ’un stade non localisé... Correspond au stade T3 Risque ganglionnaire: évaluation nécessaire Si N0: Hormonothérapie de durée variable et Radiothérapie externe Chirurgie discutée pour contrôler la maladie locale Si N1: Hormonothérapie classiquement en monothérapie, intérêt d’un traitement local « agressif » encore discuté

O10 ter: ou métastatique. 3 étapes consécutives Métastase biologique, indétectable par imagerie Métastase détectable par scintigraphie, cliniquement asymptomatique Métastase symptomatique

La cancer de la prostate est hormono-dépendant…

Première ligne thérapeutique Castration (90% des androgènes sont testiculaires) Chirurgie Analogue de la LH-RH Anti-androgènes Non stéroidiens: Anandron° Stéroidiens: Casodex°, androcur°, eulexine° Efficacité variable dans son intensité et sa durée BAC

Efficacité transitoire Par effet agoniste partiel Effet agoniste « flutamide withdrawal Sd » Et parcequ’il existe d ’autres sources d ’androgènes Surrénales

Deuxième ligne thérapeutique Agents modifiant l’environnement tumoral Vaisseaux Stroma péri-tumoral (biphosphonates) Irradiation métabolique Chimiothérapie « antalgique »: MTX+Corticoides Prospective: Taxanes

B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID DFS +3 Months

Troisième - et dernière ligne- thérapeutique Préserver la qualité de vie Traitement antalgique selon les 3 paliers de l ’OMS Recherche et prévention des complications morbides Compression médullaire Fracture pathologique Obstruction urétérale

O11: Savoir expliquer les modalités thérapeutiques au patient Savoir présenter la notion de co-morbidité Mettre en valeur la finesse du suivi par PSA Ne jamais minimiser les effets secondaires des traitements à visée curatrice

O12: Savoir les éléments évolutifs nécessitant une prise en charge spécialisée Echec biologique qui précède toujours (4-6M) les signes cliniques Complications Squelette Appareil urinaire Compression médullaire En fin de vie ne jamais négliger la douleur ++

Q13: Fréquence et modalité du suivi recommandations AFU 2002 Clinique: TR annuel Biologique: PSA Chirurgie 3M pdt 1an, 6M pdt 4 ans puis annuel Radiothérapie: 6 mois Hormonothérapie: 3M pdt 1an puis semestriel Scintigraphie si PSA > 1ng/ml (?) Echo Rénale si T3-T4: semestriel

Cancer de la prostate métastatique Bernard Malavaud

Rappel sur l’histoire naturelle Maladie micro-métastatique ou «infra-clinique» Métastase avérée mais asymptomatique «maladie biologique» Métastases symptomatiques et fin de vie

Concept de «lignes de traitement» Première ligne Hormonothérapie Deuxième ligne Environnement os et vaisseaux Irradiation métabolique Chimiothérapie Troisième - et dernière - ligne

Cas clinique 67 ans, P. Radicale 2000 T2b ( clinique), G6 (3/6) PSA 13,5 ng/ml pT3a, G7 (4+3), pN0, R+ Irradiation complémentaire 70 Gy

Progression constante du PSA: 1,4 6/2002 Absence de signes cliniques 2001 PSA indétectable 2002 Progression constante du PSA: 1,4 6/2002 Absence de signes cliniques Quel stade de la maladie métastatique? Quel traitement ?

Et d’abord pourquoi traiter ? Sans influence sur la survie spécifique Mais altération immédiate de la qualité de vie « mâle » Os, squelette, cerveau et…le reste Possibilité de surveillance étroite grâce au PSA (concept de marqueur tumoral) Proposition de Tt intermittent

Quel stade ? Maladie micro-métastatique infra-clinique « maladie biologique » Plus délicat: augmentation du PSA après P.Radicale en monothérapie: Maladie locale ou métastatique ?

Quel traitement ? Traitement hormonal Tous les moyens sont -à ce jour-comparables Cas particulier: formes agressives d’emblée De manière continue ou intermittente Evolution vers autres Tts systémiques: taxanes, biphosphonates

On choisit de prendre le BAC Trois questions: Que faut-il dire au patient ? Comment en surveiller l’efficacité ? Quels sont les effets secondaires ?

Décroissance rapide mais transitoire du PSA 11/2002 PSA 23 ng/ml Patient asymptomatique, bon état général

Prise en charge de l’émergence d’une forme hormonorésistante Bilan d’extension Le temps des «manipulations hormonales» D’autant plus pertinent que l’on peut utiliser le PSA comme indicateur d’efficacité Mais bâtit «l’angoisse du PSA»

Arrêt de l’anti-androgène «flutamide withdrawal syndrome» Efficacité 30% Durée 4-6 mois Prépare la mise en œuvre des autres traitements de deuxième ligne

Biphosphonates Traitement anti-angiogénes Irradiation métabolique Nutrition ? Thé vert, génistéine, lycopene, isoflavones...

Les biphosphonates: deux objectifs Éviter la perte osseuse Limiter la croissance métastatique osseuse: « le sol et la graine »

Avec une réduction de risque de 30-50% Ross, BMJ 2003

Bisphosphonates F Saad, Canada: HRPC Prévention des « évènements osseux » par perfusions de Zometa (ac zolédronique) 4mg/4S Pas d’effet démontré sur la progression Étude européenne avant hormonorésistance: ZEUS

Zometa° Perfusion 4mg q 3-4 semaines Pour un total de 5 ou plus perfusions (forte rémanence) Fièvre, sd grippal, myalgies,douleurs osseuses Ostéonécrose de la machoire

Précautions Dosage préalable de la créatininémie Perfusion de 4 mg dans 100ml de glucosé ou chloruré isotonique en 15 min au moins Calcidose Vit D: 1 sachet 15j avt, 15j après

Se sent mieux au début… Amélioration subjective, même en l’absence de plaintes Mais PSA augmente à 84 ng/ml (4/2003) Etat général conservé Quelques douleurs osseuses, bien contrôlées par Doliprane°

C’est le moment des chimiothérapies de 2ème ligne Mitoxantrone+ Corticoïdes Effet seulement sur la douleur Taxanes Amélioration de la survie ASCO 2003 ? Amélioration de la survie ASCO 2005 ! Théoriquement il est possible d’associer des Tts systémiques de modes d’action distincts.

R D/E* M/P Petrylak SWOG99-16 Docetaxel 60 mg/m2 IV D2 every 21 days Estramustine 280 mg po TID, D1-5 Premedication: Dexamethasone 20 mg PO TID starting evening of D1 R M/P Mitoxantrone 12 mg/m2 IV every 21 days Prednisone 5 mg po BID continuously *Per protocol amendment January 15, 2001: Coumadin 2 mg PO daily + ASA 325 mg PO daily was added Docetaxel and mitoxantrone doses could be increased to 70 mg/m2 and 14 mg/m2, respectively, if no grade 3 or 4 toxicities were seen in cycle 1

Docetaxel + Prednisone vs. Mitoxantrone + Prednisone 1006 patients with metastatic hormone refractory prostate cancer Treatment: A: Docetaxel 75mg/m2 q 3weeks x 10 cycles + Prednisone 5mg BID B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID C: Mitoxantrone 12 mg/m2 q 3weeks x 10 cycles + Prednisone 5mg BID Primary end-point: survival Eisenberger, M.A., et al, ASCO abst. 4, 2004

Results: A B C Median Survival 18.9 months (P=0.009) 17.4 months Pain Response 35% (P=0.01) 31% (P=0.08) 22% PSA Response 45% (P=0.0005) 48% (P<0.0001) 32%

Toxicity: Neutropenia (grade 3/4) A: 32% B: 1.5% C: 21.7% B: Docetaxel 30 mg/m2/week for 5 of 6 weeks x 5 cycles + Prednisone 5mg BID DFS +3 Months

Mais 6 mois plus tard (10/2003) Douleurs diffuses «ostécopes» impression de marcher sur du coton Quels examens doit on rapidement réaliser ?

En fin de vie l’essentiel est de préserver la dignité Risque de complications neurologiques Épidurite métastatique Bilan orienté PSA >100, 1000… Scintigraphie osseuse «osteoscan» Examen neurologique (RPT vif, Sd P,…)

Irradiation locale «box» Traitement de la douleur Antalgiques selon les 3 paliers OMS Traitements adjuvants: tégretol, NL Et de manière générale tout Tt de soutien… Antidépresseurs, corticoïdes, « amphétamine-like » ...

Les paliers de l’OMS Niveau I: paracetamol, AINS, Niveau II: Codéine, dextroprpoxyphène, tramadol Niveau II bis: agoniste antagoniste: Temgesic°,Nalbuphine° Niveau III: morphine orale, SC,IV,intrathécale

Évolution vers le décès… Cinq points essentiels Trois stades évolutifs Efficacité transitoire de l’hormonothérapie Diversité des moyens thérapeutiques Logique des associations En fin de vie, préserver la dignité