Le diagnostic et la prise en charge précoce des maladies de la mémoire Dr Bénédicte DEFONTAINES Neurologue Directrice du Réseau Mémoire Aloïs Paris 27-11-2008

Quelques chiffres Prévalence de la MA : 4,8% à 65 ans : 17,8% ) 75 ans La prévalence des MA à un stade léger après 75 ans : 7,2% soit 315.000 malades (étude PAQUID) (Or 100.000 malades seulement sont diagnostiqués) Incidence : 11,7/1000 hab>65 ans/an 41% des patients sont au stade léger

La maladie d’Alzheimer Véritable problème de santé publique dans les pays développés (800 000 en France et 160 000 nouveaux cas par an) 5% des personnes>65 ans, croissance exponentielle : 25% si > 85 ans - Le nombre de patients est lié à l’âge, donc à l’espérance de vie (Etats-Unis : 10,3%, Chine : 4,6%; Afrique : 1,1%) - Le nombre de patients double tous les 5 ans de 65 à 85 ans *retarder la maladie de 5 ans => diminution de 50% du nombre de patients *retarder la maladie de 10 ans => diminution de 75% du nombre de patients - Situation grave des PVD * augmentation de l’EV=>augmentation du nombre de patients * dans 50 ans : multiplication par 7,9 des patients par rapport à un facteur 2,7 aux EU - Les « maladies de la mémoire » majorent la mortalité (MA par un facteur 3, DV par un facteur 4 : soit autant que la cancer) Les efforts des Cliniciens et des chercheurs : le diagnostic précoce, l’organisation en réseaux et les Nouveaux traitements

Le diagnostic précoce Recommandé par l’ANAES, l’AAN, la HAS, l’INSERM, l’OPEPS État actuel : => en France : temps moyen nécessaire pour faire le diagnostic 24 mois (score moyen du MMS 18/30) => en Europe : 20 mois (Allemagne : 10 mois) Intérêts : => initiation thérapeutique (medts spécifiques et non spécifiques..) => mise en place d’une médicalisation => anticipation des complications (conduite automobile) => évaluation des pb posés par la maladie et les capacités de l’entourage à y faire face => déterminant pour les progrès de la recherche

Avec pour conséquences -amélioration de la qualité de vie des patients -retard à l’institutionnalisation des patients -amélioration de la santé des aidants -réduction du nombre des arrêts de travail des enfants des patients

Le continuum des différents troubles cognitifs Vieillissement normal MCI Démence -Vieillissement normal : la plainte mnésique est le seul signe -MCI (mild cognitif impairment ou déclin cognitif lié à l’age!!!): déficit objectivable par des tests. L’entourage peut noter des troubles du comportement (apathie, irritabilité…) -Démence : retentissement sur l’autonomie du patient

Le MCI Repérer et suivre les MCI = Sur 100 sujets MCI: 12 à 15% par an évoluent vers une MA Au bout de 4 ans : 50% des MCI évoluent vers une démence Repérer et suivre les MCI = Moyen de faire un diagnostic précoce

« j’ai un trouble de la mémoire » La plainte mnésique Le malade « j’ai un trouble de la mémoire » Le médecin -prendre en considération la plainte de mémoire -A quel niveau se situe le trouble (encodage, stockage ou restitution)? -Troubles fonctionnel ou trouble lésionnel?

Prendre en considération la plainte de mémoire Questionnaire de plainte cognitive (QPC)1 A - Avez-vous ressenti un changement de votre mémoire dans les 6 derniers mois écoulés B - Avez-vous l’impression que votre mémoire fonctionne moins bien que celle des sujets de votre âge Avez-vous ces 6 derniers mois (et ce, de façon plus importante qu’avant ; question que l’on repose avant chaque item) 1- RESSENTI l’impression d’enregistrer moins bien les évènements et/ou entendu plus souvent vos proches dire « je te l’ai dèjà dit »… 2- OUBLIE un rendez-vous important 3- PERDU vos affaires plus souvent et/ou plus longtemps que d’habitude 4- RESSENTI des difficultés plus grandes à vous orienter et/ou le sentiment de ne pas connaître un endroit où vos proches vous ont dit que vous étiez déjà venu 5- Oublié complètement un événement y compris lorsque vos proches vous l’ont raconté et/ou lorsque vous avez pu revoir des photos de celui-ci 6- RESSENTI l’impression de chercher les mots en parlant (sauf les noms propres) et d’être obligés d’utiliser d’autres mots, de vous arrêtez de parler ou de dire plus souvent que d’ordinaire « truc » ou « machin » 7- REDUIT certaines activités (ou demander de l’aide à un proche) de peur de vous tromper : activités personnelles (papiers administratifs, factures, déclaration d’impôt, etc…) ou associatives 8- OBSERVE une modification de votre caractère avec un repli sur soi, une réduction des contacts avec autrui voire le sentiment d’avoir moins d’intérêt pour les choses ou moins d’initiative Bilan ou surveillance à instituer : score ≥ 3 et/ou réponse « oui » à la question 5 et/ou 2 réponses « oui » aux questions : A, 4, 5, 7, 8. 1 - Thomas Antérion C et al; L'année Gérontologique 2003; 17(1) : 56-65

Les processus physiologiques de la mémoire à long terme Trois étapes -encodage -mise en mémoire (stockage) -restitution

Trouble fonctionnel Etape 1 : Encodage Entrée où l’enregistrement des information repose sur les processus attentionnels. Analyse et organisation à partir des perceptions sensorielles Etape perturbée en cas de : Dépression/anxiété/insomnie Confusion Médicaments (Bzd..) … Vieillissement normal Trouble fonctionnel

Véritable syndrome amnésique Etape 2 : Mise en mémoire Intervention du circuit hippocampo-mammillo-thalamique (HMT) (hippocampe = entonnoir vers lequel converge les infos; si son fonctionnement est normal => Traces mnésiques puis stockage au niveau du cortex cérébral) Etape perturbée en cas de : -Maladie d’Alzheimer -Korsakoff -Encéphalites (herpétiques, limbiques…) Trouble lésionnel Véritable syndrome amnésique

Trouble fonctionnel Etape 3 : Restitution Activation de stratégies de recherche sous le contrôle du lobe frontal (cortex associatif): l’information est stockée doit être restituée (Le rappel libre) 2 mécanismes principaux de restitution : -l’évocation -la reconnaissance Perturbée en cas de dysfonctionnement frontal -DFT -Démence sous cortico-frontales -Dépression -Vieillissement normal -…. Trouble fonctionnel Trouble lésionnel

Quels tests en cabinet? -Le MMS -L’épreuve des 5 mots de Dubois -Le test de L’horloge -La fluence verbale -Les empans Si MMS < 18 => avis spécialisé en direct Si MMS > 18 => bilan neuropsychologique

Le MMS Version GRECO (groupe de réflexion sur les évaluations cognitives) Orientation temporospatiale/10 item 6 : si l’examen est réalisé en cabinet : demander le nom du cabinet ou de la rue ou du médecin. Item 8 : Le n° du département n’est pas admis. Item 9 : Si le nom du département est celui de la région (ex : Nord): demander dans quel payes est situé ce département Apprentissage des 3 mots Si le sujet ne répète pas les 3 mots au premier essai, les redonner jusqu’à ce qu’ils soient répétés correctement. En effet l’épreuve des 3 mots en peut être analysée que si les 3 mots ont bien été enregistrés (max 6 essais) Attention « Comptez à partir de 100 en retirant 7 à chaque fois, jusqu’à ce que je vous arrête ». Possibilité d’aider le sujet en lui présentant la 1° soustraction « 100-7, combien cela fait-il? » L’épreuve s’arrête après 5 soustractions. Si le sujet demande au cours de épreuve « combien faut-il retirer? » il ne faut pas lui répéter la consigne mais dire seulement « continuez comme avant » Compter un point par réponse correcte (cad dès que le pas de 7 est respecté) Epeler le Mot MONDE à l’envers : noter le nombre de lettres dans l’ordre correct. Ce chiffre ne doit pas figurer dans le score global

MMS version GRECO Rappel Langage Praxies constructives aucune tolérance n’est admise Langage Désignation Répétition Compréhension orale Compréhension écrite Ecriture : la phrase comprend au minimum un sujet et un verbe, sans tenir compte des fautes d’orthographe ou de syntaxe; Praxies constructives Tous les angles sont présents et les deux figures se coupent sur 2 cotés différents

Le test de 5 mots de Dubois MUSEE LIMONADE SAUTERELLE PASSOIRE CAMION

Etape d’apprentissage Lecture et encodage Etape d’apprentissage Rappel spontané Rappel avec indice Tache interférente (test de l’horloge) Etape de mémoire

Etape d’apprentissage (score /5) Lecture en encodage -lecture des mots -Encodage indicé « pouvez vous tout en regardant la feuille, me dire quel est le nom de la boisson…) Etape d’apprentissage (score /5) Rappel spontané si les 5 mots sont rappelés, passer directement à la tâche interférente; sinon passer au Rappel avec indice Si certains mots ne sont pas rappelés, présenter à nouveau la liste au patient et montrer du doigt les mots non rappelés Le nombre total de bonnes réponse à l’étape d’apprentissage correspond à la somme du score au rappel spontané et du score au rappel avec indice : c’est le score d’apprentissage

Etape de mémoire (score/5) Rappel spontané Si les 5 mots sont rappelés le test est terminé. Sinon passer au rappel avec indices pour les mots non rappelés demander « quel était le nom de … Le nombre total de bonnes réponse à l’étape de mémoire correspond à la somme du score au rappel spontané et du score au rappel avec indice c’est le score de mémoire

Chaque étape donne lieu à un score/5 Un score inférieur à 5 à l’étape de mémoire peut résulter -d’un trouble de mémorisation par atteintes des structures temporales internes (formations hippocampiques). Ex : Maladie d’Alzheimer -d’un trouble de la récupération des infos pourtant stockées, par difficultés d’activation des stratégies de récupération (états dépressifs, DFT, DCSF… Le sore global doit normalement être égal à 10 Tout score<10 peut être considéré comme suspect et doit inviter à un bilan plus approfondi

Le test de l’horloge Tache interférente. « voici le cadran d’une horloge…j’attends que vous le complétiez. Marquez les nombres qui indiquent les heures » Après que le patient ait placé les nombres, lui demander : « maintenant, dessinez les aiguilles marquant quatre heures moins vingt »

A titre indicatif, un score inférieur à 4 est probablement anormal La cotation sur 7 Compter un point si les nombres sont présents -incorrect s’il manque un nombre ou plus; s’il y a des nombres superflus … Un point si les nombres sont dans le bon ordre : les nombres doivent être en position croissante, ils peuvent ne pas atteindre 12 Un point si la position est correcte. Diviser mentalement l’horloge en 4 cadrans contenant 3 nombres chacun. Les nombres doivent être disposés dans le bon cadran (1,2,3 dans le cadran sup droit) Un point si les aiguilles sont présentes. Des traits ou nombres cerclés => incorrect Un point si l’heure 4 est indiquée Un point si les mn « moins vingt ». Sur le 8 Un point si les aiguilles sont dans des proportions correctes Le score maximum est de 7 A titre indicatif, un score inférieur à 4 est probablement anormal

Quels examens complémentaires pour faire un diagnostic précoce? -la neuropsychologie à l’hôpital, difficile d’accès, délais longs, problème du coût si effectués en libéral…=> intérêt des réseaux de santé ville-hôpital -la biologie -la radiologie morphologique et fonctionnelle

Focus sur les réseaux mémoire l’ANREM présidée par Aloïs Réseau Mémoire Aloïs Structure innovante et pilote visant à l’amélioration et à la coordination des soins en ville Carte nationale des réseaux mémoire (formels et informels)

Les quatre missions du réseau Mémoire Aloïs Diagnostic précoce des maladies de la mémoire (≠ dépistage) avec bilan neuropsychologique en ville Prise en charge du patient et de l’aidant, en amont de la dépendance, en partenariat avec les réseaux gérontologiques de proximité Formation des professionnels partenaires Participation de la recherche médicale

Des moyens Des résultats Réseau Mémoire Aloïs 9 salariés 300 partenaires professionnels Un dossier patient informatisé médical et médico-social (Calliope) à utilisation nationale Des résultats 2000 patients diagnostiqués et suivis - dont : 70% de maladie d’Alzheimer au stade débutant - Moyenne d’âge : 71 ans

Zones d’intervention du réseau Aloïs Reste des Hauts-de-Seine Reste des Hauts-de-Seine Extension souhaitée de la zone d’intervention du Réseau mémoire Aloïs Zone actuelle d’intervention du Réseau mémoire Aloïs Extension souhaitée de la zone d’intervention du Réseau mémoire Aloïs Zone actuelle d’intervention du Réseau mémoire Aloïs Lieux actuels de consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Lieux souhaités de nouvelles consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Lieux actuels de consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs Lieux souhaités de nouvelles consultations neuropsychologiques du Réseau mémoire Aloïs

Le bilan neuropsychologique en pratique dans le Réseau mémoire Aloïs • Trois neuropsychologues : Marielle MENOT, Morgane LANGLAIS et Fabrice SULLY- ALEXANDRINE • Cinq lieux de consultations à Paris : VII° (34, av de la Motte-Picquet), VIII° (12, rue Clapeyron), IX° (bd Bonne Nouvelle), XIV° (87, bis rue Didot) et XV° (83, rue de la Convention). Il s’agit de cabinets privés. • Durée du bilan : environ 2 heures • Conditions d’accès : pour les patients domiciliés à Paris, à Vanves, à Malakoff, à Châtillon, à Montrouge, à Issy-les-Mx, à Clamart, à Neuilly-sur-Seine ou à Boulogne-Billancourt • Délai d’attente : 1 mois environ pour le RV Compte-rendu adressé au médecin dans les 3 jours • Participation demandée : 25€, non remboursés par la Sécu. Gratuité si le patient ne peut pas payer. Certaines mutuelles le prennent en charge. Possibilité également de verser un don, avec remise d’un reçu fiscal. • Qui prescrit ? le spécialiste (neurologue, psychiatre, gériatre) ou le généraliste s’il est membre du réseau et s’il a suivi une formation • Comment prendre RV ? directement auprès du réseau au 01 40 29 90 41

Bilan neuropsychologique si MMS>18 et plainte de mémoire

Progression de l’atrophie hippocampique

Traceur amyloïde en TEP (Pittsburgh Compound-B : PIB) Klunk et al. 2004

Les traitements Traitements non-médicamenteux S’occuper de la personne malade et de son entourage Les professionnels s’organisent au sein d’un réseau sanitaire et social comprenant : - Médecins généralistes et spécialistes Intervenants paramédicaux (neuropsychologues, orthophonistes, kinésithérapeutes, infirmières, aides soignantes, psychologues, ergothérapeutes…) - Institutions, hôpitaux, hospitalisation à domicile - Accueil de jour - Structures d’hébergement temporaire ou permanent - Secteur social - Secteur juridique - Association de familles

Les médicaments anti-Alzheimer -3 inhibiteurs de l’acétyl-cholinestérase L’Aricept Le Reminyl L’Exelon -un inhibiteur des récepteurs du glutamate L’Ebixa

Acétylcholinestérase et récepteurs nicotiniques Acétylcholine (Ach) récepteurs nicotiniques Choline + acétate ACh récepteurs muscariniques

Etude Rogers à long terme : Bénéfice cognitif maintenu à plus de 4 ans pour le donepezil Etude ouverte (n=133), extension de l’étude 201 (randomisée en double aveugle). Le donepezil a été administré à un maximum de 10 mg/j en prise unique. Les scores ont été relevés pendant plus de 4 ans. Rogers SL et al.. Long-term efficacy and safety of donepezil in the treatment of Alzheimer’s disease : final analysis of a US multicentre open-label study. Eur Neuropsychopharmacol 10 (2000) 195-203 Berg et al. Mild senile dementia of the Alzheimer type 4. Evaluation of intervention. Ann Neurol 1992; 31: 242-249

Marcusson et al. : efficacité chez les patients âgés Résultats à 12 mois Fonctions cognitives (ADAS-cog) (2) Maintien des scores ADAS-cog à 12 mois sous galantamine Stabilisation des patients ayant décliné sous placebo > 80 ans galantamine 12 mg deux fois par jour placebo 12 mg deux fois par jour placebo (données historiques sur 12 mois) * p < 0,05 ** p < 0,01 # non significatif vs valeur initiale

galantamine et fardeau des aidants Sano et al. : galantamine et fardeau des aidants Dans le groupe des aidants de patients traités par GALANTAMINE Réduction significative du temps d’assistance de l’aidant Stabilisation du temps sans nécessité de surveillance Résultats plus marqués dans le sous-groupe de formes modérées de MA Au total, possibilité de retarder l’institutionnalisation des patients

Ebixa® et déclin clinique Afin d’évaluer les effets du traitement par Ebixa® sur l’aggravation des symptômes des patients aux stades modérés à sévères (score MMSE <20), a été développée une nouvelle forme d’analyse de répondeurs dans laquelle la «réponse» était définie comme un déclin et non comme une amélioration. Les analyses présentées sont les premières à s’intéresser à l’influence d’un traitement anti-démentiel sur la réduction du déclin du patient, défini comme une aggravation concomitante dans les 3 domaines-clés de la maladie d’Alzheimer (cognitif, global et fonctionnel) Les analyses réalisées avec d’autres traitements ont été restreintes à un seul domaine. Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138-145

Pourcentage de patients Déclin clinique dans les 3 domaines-clés Score MMSE <20; ITT-OC Critères analysés : déclin à l’ADAS-Cog ou la SIB ET déclin à la CIBIC-Plus ET déclin à l’ADCS-ADL Semaine 24/28 * p<0,0001 Placebo Ebixa® 18% * Score MMSE < 20 28% Pourcentage de patients Significativement moins de patients présentent un déclin clinique sous Ebixa® comparativement au placebo Wilkinson D. et al. Analysis of the effect of memantine in reducing the worsening of clinical symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer’s disease Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 138-145 Avis de la Commission de Transparence Extension d’indication Ebixa® 20/06/2007

Méta-analyse de 6 études (score MMSE <20) En résumé Ebixa® apporte un bénéfice cliniquement pertinent pour les patients dès le stade modéré de la maladie d’Alzheimer dans les 4 domaines (1) COGNITIF GLOBAL FONCTIONNEL COMPORTEMENTAL La taille d’effet de la mémantine sur les domaines cognitif, fonctionnel et global de la maladie d’Alzheimer est du même ordre de grandeur que celle des inhibiteurs de l’acétylcholinestérase (2). (1) Winblad B. et al. Memantine in moderate to severe Alzheimer’s disease : a meta-analysis of randomised clinical trials. Dement Geriatr Cogn Disord 2007 ; 24 : 20-27 (2) EPAR Ebixa® EMEA / H / C /463 / II / 15 Scientific discussion

Les nouveaux traitements Les traitements médicamenteux Les nouveaux traitements Nombreux médicaments en cours d’étude Le vaccin ?

La visualisation des plaques C Jack, M Garwood et al. MRM 2005 Microscopie par RMN 9,4 Tesla Souris transgénique (APP et presenilin) Taille moyenne des plaques 26µm In vivo In vitro Thio-S SE GE

Effet du vaccin sur la souris transgénique Chez la souris Tg Effet du vaccin sur la souris transgénique Effet du vaccin sur la souris transgénique

Trous de mémoire bénins ou maladie de la mémoire débutante ? Consultation, tests, examens complémentaires… Initiation thérapeutique (médicamenteuse et non médicamenteuse) précoce

Importance du rôle du MG « J’ai tellement confiance en Vous que, la plupart du temps, je Vous appelle Docteur » Sempé

En conclusion … « pense à ne pas m’oublier ! » Sempé