Laboratoire de Pharmacologie Faculté de Médecine de Sfax Les Fluoroquinolones Dr H. GHOZZI

Introduction Agents antibactériens de synthèse. On distingue: Quinolones de 1ère génération ou quinolones urinaires Fluoroquinolones: spectre élargi et les caractéristiques pharmacocinétiques modifiées.

Introduction: Fluoroquinolones Place importante, Très nombreuses indications cliniques (sauf l’enfant) Spectre large Bactéricidie Conc. dépendante, rapide et intense Excellente biodisponibilité orale Bonne diffusion tissulaire et intracellulaire Mais certains effets indésirables, augmentation résistance si seul.

Mécanisme d’action Les fluoroquinolones bloquent le fonctionnement de l'ADN gyrase et empêchent la réplication de l' ADN bactérien. L’inhibition de la topo-isomérase IV empêche le partage de l'ADN chromosomique répliqué entre les cellules filles.

Classification Groupe I: Quinolones (spectre limité) ont été utilisés pour le traitement des infections urinaires. Élimination rénale et non rénale Ac nalidixque (Negram®) Élimination rénale Ac pipémidique (Pipram®) Des molécules fluorées ont transformé le profil d'emploi de ces substances

Classification Groupe II: Fluoroquinolones (spectre large) Élimination rénale et non rénale: Pefloxacine (PEFLACINE®) Norfloxacine (NOROXINE ®) Enoxacine (ENOXOR®) Ciprofloxacine (CIFLOX ®) Élimination rénale Ofloxacine (OFLOCET®)

Classification Groupe III: Fluoroquinolones (spectre étendu) Élimination rénale et non rénale Sparfloxacine (ZAGAM®) Moxifloxacine (IZILOX ®) Élimination rénale Lévofloxacine (TAVANIC®)

Spectre antibactérien des Q Groupe I Spectre limité Groupe II Large spectre Groupe III Spectre étendu Entérobactéries Entérobactéries + G-: Nesseria ,HI, Serratia, legionella, Salmonelles, shigella, hélicobacter, pseudomonas aeruginosa, acinetobacter, vibrio cholera G+: staph auréus et épidermidis Mycoplasme spp, rickettsia, chlamydia Mycobacterium Tuberculosis Mycobacterium leprae + Streptococcus Pneumoniae Streptococcus spp + ou – anaérobies

Spectre antibactérien des FQ Bactéries intracellulaires : chlamydiae, rickettsies, mycoplasmes, légionelles, Nombreux bacilles à Gram- Actifs Gram+: staph méti S , méningocoque, gonocoque, corynébactéries Activité modérées: mycobactéries (M.Tuberculosis ou mycobactéries atypiques)

Pharmacocinétique (1) Excellente biodisponibilité par voie orale (=100%) Résorption digestive très bonne pour toutes les molécules exception faite de la norfloxacine (50%). l'alimentation peut retarder la résorption mais ne la diminue pas. Les FQ diffusent partout…. 1 à 3 fois C. plasma: os,œil, prostate, rein, urine, selles et valves cardiaques LCR = 50 – 60% C. plasma (sauf norfloxacine) Pénétration des macrophages sous forme libre et active Faible liaison aux protéines plasmatiques Demi vies plasmatiques permettant une ou 2 prises par jour: 3-7heures sauf péfloxacine (11h) et sparfloxacine (18-20h).

Pharmacocinétique (2) Les FQ sont peu biotransformées. Leur excrétion se fait: par voie rénale et non rénale pour: norflo, ciproflo,. par voie rénale pour : ofloxacine, lévofloxacine (adapter la posologie en cas d'insuffisance rénale).

Indications Les infections urinaires Cystite aigue, PNA Prostatites aigues et chroniques+++ (diffusion +++) Les infections ostéo-articulaires+++ SAMS, BGN, Pseudomonas Ae (ciprofloxacine) Les infections respiratoires certaines infections ORL: sinusites chroniques, otite maligne externe et otites chroniques à germe documenté. pneumonies à germe documenté, ou de surinfection, ou nosocomiale. mucoviscidose. légionellose. Les infections des parties molles pied diabétique: atteinte polymicrobienne Surinfection d’ulcère variqueux (Escarres, abcès,..)

Indications Les infections hépatobiliaire et digestives Infection ascitique et cirrhose, infection biliaires. Typhoïde, certaines diarrhées bactériennes. Les infections gynécologyques Gonorrhée aigue compliquée ou non (mono-dose). Les infections du SNC Bonne diffusion dans le LCR BGN (PsAe, acénitobacter), SAMS Les endocardites BGN ou SA Les infections ophtalmologiques Bonne diffusion dans l’humeur aq et les larmes + vitré Endophtalmies +++ (S pneumo, HI, SA, S.ep) Tuberculoses pulmonaires multirésistantes

Indications Les FQ sont indispensable pour la prise en charge des: Infections ostéo-articulaires +++ (SAMS, BGN et Ps). Endophtalmies +++ Les FQ sont des alternatives aux autres antibiotiques (ttt de 2eme intention) dans les autres indications. Les FQ doivent être utilisées en association

Effets indésirables Troubles digestifs modérés Nausées, vomissements, brûlures épigastriques Crampes abdominales, diarrhée Rares cas de colites pseudomembraneuses. Troubles neuro-psychiatriques Troubles psychiques: dépression, hallucination, insomnies, cauchemars, délires, anxiété Troubles neurologiques: convulsions, ataxie, paresthésies, vertiges, tremblements, céphalées

Effets indésirables Atteintes musculo-articulaires Atteintes cutanées Myalgies matinales Arthralgies Tendinopathies: risque de rupture du tendon d’Achille Atteintes cutanées Rashs, urticaire, prurit, œdème Phototoxicité +++: érythème  brûlure 3° Autres Cardiotoxicité: allongement QT, tr du rythme et conduction (sparfl) Effets biologiques rares: leucothrombopénie, hyperéosinophilie, élévation des transaminases.

Contre-indications Hypersensibilité aux FQ Avant l’âge de 15 ans Durant la grossesse et l’allaitement Antécédents de tendinopathies

Interactions Résorption digestive est perturbée par la prise concomitante de pansements digestifs contenant du calcium, de l'alumine ou du magnésium. interaction avec les métaux alimentaires ou médicamenteux: fer, zinc, .. susceptibles de chélater le produit. Taux sériques de théophylline sont augmentés avec la ciprofloxacine et la pèfloxacine. En raison du risque d’allongement de l’espace QT, il est déconseillé d’associer la sparfloxacine avec: Les antihistaminiques L’érythromycine Les antidépresseurs tricycliques Les antiarythmiques de classe Ia et III.

Adaptation posologique Insuffisance hépatocellulaire: ciprofloxacine Insuffisance rénale: ofloxacine, lévofloxacine (et cipro si insuffisance rénale sévère) Contre-indications de la moxifloxacine: allongement du QT (congénital ou acquis), hypokaliémie, bradycardie, IVG, ATCD de troubles du rythme, insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère (cl<30) car Risque de torsade de pointe, arythmie ventriculaire