Séminaire atelier Février 2009 Cas clinique Dr MALKI Dr SAOULA

Patiente M.D âgée de 39 ans mariée et mère d’un EVBP, hospitalisée pour exploration d’un syndrome de cholestase ictérique . ATCD: - Pas de prise d’alcool ou de médicaments hépatotoxiques . - Pas de notion de contage viral. - Pas de pathologie associée. - Pas d’hépatopathie familiale.

HISTOIRE DE LA MALADIE : Remonte à 05 mois: - Asthénie, - prurit généralisé, - ictère conjonctival. Par ailleurs , pas de douleurs abdominales ni de fièvre.

EXAMEN PHYSIQUE: Général : - ictère conjonctival, - lésions de grattage - OMI (–) - pas de signes d’IHC Digestif : - CVC (–). - SPM stade I - HPM (-), masse palpable (–) - Ascite (–)  Le reste de l’examen est sans particularités.

BILAN BIOLOGIQUE: FNS: Hb:11.5 g/dl G.B:7600/mm plt:330000/mm Bilan inflammatoire: VS = 86mm H1 Bilan hépatique:  Syndrome de cholestase: - GT:30 XN - Hyper BRB (23g/l) à préd. conjuguée - Hyper cholestérolémie (2.94g/l) (sans hyper TG)  Syndrome de cytolyse: - 3.5 XN ASAT - 4.5 XN ALAT  Pas d’IHC: TP:100% Alb:35g/l

BILAN MORPHOLOGIQUE: Echographie A/P: - Foie homogène de taille normale. - V.B alithiasique à paroi fine. - Pas de dilatation des VBIH et VBEH. - SPM homogène. FOGD: normale (pas de VO)

Au total: Patiente âgée de 39 ans, sans ATCD particuliers qui pose le problème de diagnostic étiologique d’une cholestase intra hépatique.

QUELS DIAGNOSTICS EVOQUEZ-VOUS?

Hépatite médicamenteuse Hépatite alcoolique Hépatite virale Hépatite auto-immune Cirrhose biliaire primitive Cholangite sclérosante primitive

Examens complémentaires: EPP: - hyper globulinémie (12.3g/l) , - hyper globulinémie (14.4g/l) . Bilan immunologique: - FAN (+) 1/80 - AC anti-mitochondries (AMA) de type 2 (+)1/40 - AC anti-muscle lisse (AML) (-) Sérologies virales: B, C (-)

PBF: - Parenchyme hépatique d’architecture lobulaire globalement conservée. - Certains EP sont le siège d’1 infiltrat inflammatoire polymorphe atteignant rarement les lobules hépatiques. - Fibrose en pont + fibrose septale.

QUEL DIAGNOSTIC RETENEZ-VOUS?

Cirrhose biliaire primitive Diagnostic = association d’au moins 2 des 3 critères: 1) signes biologiques de cholestase . 2) anticorps anti-mitochondries de type 2 ≥ 1/40. 3) lésions histologiques: - caractéristiques (cholangite destructrice lymphocytaire) - compatibles (inflammation portale, granulomes, prolifération ductulaire, ductopénie, cholestase). Diagnostic certain=3 critères Diagnostic probable=2 critères

Cirrhose biliaire primitive Diagnostic = association d’au moins 2 des 3 critères: 1) signes biologiques de cholestase . 2) anticorps anti-mitochondries de type 2 ≥ 1/40. 3) lésions histologiques: caractéristiques (cholangite destructrice lymphocytaire) compatibles (inflammation portale, granulomes, prolifération ductulaire, ductopénie,cholestase).

Cirrhose biliaire primitive Traitement: AUDC 13-15mg/kg/j Patiente mise sous 4 gel/j d’ursolvan (1gel = 200mg)

Evolution: Sur le plan clinique: - amélioration de l’asthénie, - disparition de l’ictère, - persistance du prurit  intermittent.

Evolution biologique Marqueurs de la cholestase Gamma GT PAL Taux 27N 4 6 15 T (mois)

Evolution biologique Marqueurs de la cytolyse ASAT ALAT Taux 3,5N 3N 4 6 15 T (mois)

Devant cette non amélioration sous TRT, que doit-on évoquer?

Posologie inadaptée / non observance du TRT. Prise de médicaments hépatotoxiques. Pathologie associée : - maladie coeliaque - Pathologie thyroïdienne (dysthyroïdie) - Hépatite auto-immune

2ème hospitalisation : - HPM ferme F.H = 15 cm Examen physique: - SPM stade II - Pas de goitre

Bilan biologique: - FNS: anémie microcytaire hypochrome (Hb= 11.2g/dl) - Bilan inflammatoire: VS: 95/119 mm CRP (+) - EPP: hyper globulinémie = 30.1 g/L (2.5 XN) - IEP: hyper .polyclonale à IgG (21.2 g/l) et IgM (3.65 g/l) - Bilan d’AI: AMA de type 2 (+) AC anti/ ML,LKM1,LC1,SLA/LP : (-) AC anti-endomysium (–) - Bilan thyroïdien: TSH normale

Echographie – doppler abdominal: Bilan morphologique: Echographie – doppler abdominal: - Foie dysmorphique avec hypertrophie du foie gauche ,d’écho structure homogène . - ADP du hile hépatique. - SPM homogène. - Absence d’autres signes en faveur d’HTP. FOGD: - VO grade I. - Plissement duodénal conservé. L’étude histologique des Bx duodénales: pas d’atrophie villositaire

PBF: - Parenchyme d’architecture lobulaire bouleversée, remplacée par des nodules de taille variable . - Ces derniers sont cernés par une fibrose qui est le siège d’un infiltrat inflammatoire de type mononuclée dense diffus riche en plasmocytes pénétrant les nodules de régénération. - Les hépatocytes ayant perdu leur agencement radiaire, s’organisent parfois en rosettes, dotés d’un cytoplasme ballonisé et clarifié ,leur noyau est fortement nucléolé avec un discret polymorphisme - Certains sinusoïdes sont dilatés - Des foyers de stéatose sont également observés CCL: aspect d’une cirrhose d’origine auto immune probable d’activité modérée

Quel diagnostic retenez-vous ?

Syndrome de chevauchement: Diagnostic = présence d’au – 2 des 3 principaux critères de CBP et d’au - 2 des 3 principaux critères d’HAI : 1) élévation de l’activité des transaminases > 5N; 2) élévation des IgG > 20 g/L ou présence d’anti-muscles lisses de spécificité anti-actine (≥ 1/80) ; 3) lésions nécrotico-inflammatoires périportales (hépatite d’interface) ou lobulaires d’intensité moyenne ou sévère.

Diagnostic : Syndrome de chevauchement: 1) élévation de l’activité des transaminases > 5N; 2) élévation des IgG > 20 g/L ou présence d’anti-muscles lisses de spécificité anti-actine (≥ 1/80) ; 3) lésions nécrotico-inflammatoires périportales (hépatite d’interface) ou lobulaires d’intensité moyenne ou sévère.

Quel TRT instituez-vous ? A- AUDC:13-15mg/kg/j B- AUDC + CTC 1mg/kg/j C- AUDC+ Azathioprine 50mg/j D- AUDC + CTC + Azathioprine

A- AUDC:13-15mg/kg/j B- AUDC + CTC 1mg/kg/j C- AUDC+ Azathioprine 50mg/j D- AUDC + CTC + Azathioprine

Evolution: - Amélioration clinique. - Normalisation des T.A (à 1 mois de TRT). - Normalisation des GGT et des PAL. Arrêt des CTC à 1an de TRT (après diminution progressive et test au synacthène) - Malade maintenue sous ursolvan + imurel.

Overlap syndrome CBP - HAI Les O.S ne sont pas rares: 13.9% des hépatopthies auto-immunes. (1) 19% parmi les CBP, 8.3% parmi les HAI (2) Une HAI peut précéder, accompagner ou compliquer une CBP +++ Vigilance dans le diagnostic initial . Heurgué et al Gastroenterol Clin Biol 2007;31:17-25 Nguyen-Khac et al Gastroenterol Clin Biol 2004;28:1107-1116

• Sexe • Auto-Ac (AAN, AML, ALKM) masculin 0 > 1/80 + 3 féminin + 2 1/80 + 2 1/40 + 1 • M. auto-immune associée + 2 < 1/40 0 • Prise de médicament oui – 4 • Anticorps anti-mitochondries + – 4 non + 1 Histologie : • Alcool • nécrose parcellaire + 3 > 60 g/j – 2 • infil. lympho-plasmocytaire + 1 < 25 g/j + 2 • rosettes + 1 • aucun de ces signes – 5 • Marqueurs viraux • « signes biliaires » – 3 absents + 3 • autres signes – 3 positifs – 3 Autres marqueurs • γ-globulines • autre autoanticorps + 2 > 20 g/l + 3 • HLA DR3 ou DR4 + 1 15-20 g/l + 2 10-15 g/l + 1 Diagnostic : – CERTAIN : > 1 < 10 g/l 0 – PROBABLE : 10 à 15 • Pal/ALAT ou ASAT (4) Traitement < 1,5 N + 2 réponse complète + 2 1,5-3 N 0 rechute à l’arrêt + 3 > 3 N – 2 Diagnostic : – CERTAIN : > 17 – PROBABLE : 12 à 17 Score modifié de l’IAIHG (1999)

Overlap syndrome CBP-HAI Diagnostic  critères de Chazouillères: présence d’au moins 2 des 3 principaux critères de CBP et d’au moins 2 des 3 principaux critères d’HAI. Savoir penser à l’O.S devant une résistance au TRT de la CBP.+++