Maladie d’Alzheimer : immunologie et immunothérapie Immunologie, 4ème année - option officine, 22 mars 2007

La maladie d’Alzheimer : un problème majeur de santé publique Affection dégénérative du cerveau qui associe des troubles prédominants de la mémoire, des troubles cognitifs et/ou du comportement ayant un retentissement sur la vie quotidienne des patients  Durée de la maladie: ≈ 8 ans  25 millions d’individus malades dans le monde  France: 860 000 personnes atteintes d’Alzheimer ou de maladie apparentées Incidence qui s’élève actuellement à 225 000 nouveaux cas par an en France. Si la tendance continue, la prise en charge des personnes atteintes de démence représentera alors 7 % des dépenses de santé en 2040. 650 000 personnes atteintes d’Alzheimer stricto sensu  En 2040, prise en charge ≈ 7% des dépenses de santé

Physiopathologie Atrophie cérébrale Dégénérescence neurofibrillaire Témoin Patient Neurone en dégénérescence Dégénérescence neurofibrillaire Dépôts amyloïdes

Dégénérescence neurofibrillaire Accumulation intraneuronale de paires de filaments appariés en hélice et composés de protéines tau anormalement phosphorylées -P Noyau Axone ARNm Tau PHF dimérisation phosphorylation Tau-P Accumulation dans les corps cellulaires et les prolongements neuritiques des neurones Fonctions cellulaires perturbées et endommagées Fonction normale protéine tau: protéine associées aux microtubules et ont pour rôle de réguler l’assemblage de sous-unité de tubuline en microtubule PHF composé insoluble DNF caractéristique de Alzheimer mais non spécifique. Existe dans d’autre pathologies neurodégénérative. Pathologie Tau = processus dégénératif le plus répandu parmi les pathologies démentielles et neurodégératives. PHF: Paires Helicoïdales de Filaments Mort cellulaire

Les dépôts amyloïdes Ensemble de composés extracellulaires de nature protéique ou glycoprotéique présentant une structure fibrillaire Deux types de dépôts: Au niveau des parois des vaisseaux sanguins Angiopathie amyloïde Au niveau du parenchyme cérébral Plaques séniles Origine: Accumulation extracellulaire d’un peptide de 39 à 43 aa (peptide amyloïde ou Ab) qui dérive d’un précurseur: l’APP. Filaments de 6 à 10 nm de diamètre Structure en feuillet b Stabilité et insolubilité

Oligomérisation et dépôt b-sécrétase g-sécrétase APPs-b Ab Voie amyloïdogène Oligomérisation et dépôt Extracellulaire cytoplasme a-sécrétase APPs-a (soluble) Voie non-amyloïdogène APP Rôle excact de APP et APPs-a pas connu. rôle neurotrophique probable : devt, survie et régénération des neurones.

> Chronologie de la MA: l’hypothèse de la cascade amyloïde Protéine APP Voie amyloïdogène Ab40 Ab42 Voie non amyloïdogène > Microglies activées Plaque diffuse Réaction inflammatoire Astrocytes activés Rôle essentiel de la réaction inflammatoire qui semble être un mécanisme actif du processus neurodégénératif de la MA Dépôts amyloïdes Plaque compacte Fibrilles amyloïdes Les dépôts amyloïdes et la dégéné fibbrillaires ne sont pas spécifiques de la MA. Par contre ce qui fait la MA c’est la synergie entre ces deux mécanisme. Quelque chose qui reste un champs d’étude important c’est la chronologie des événements. Une des hypothèses : cascade amyloïde. Dégénérescence neurofibrillaire (pathologie Tau)

La réponse inflammatoire au cours de la MA Le complément 1. Activation de la voie classique : interaction fibrilles Ab-C1q 2. Activation de la voie alterne D’après McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001)

La réponse inflammatoire au cours de la MA Les effets:  Activation du complexe d’attaque membranaire: lyse des neurones D’après McGeer PL & EG, Neurobiology of Aging (2001) Libération d’anaphylatoxines (C3a et C5a): attirent et activent les cellules microgliales et astrocytaires sur le site de dépôt des fibrilles Ab. Au niveau des plaques séniles, forte co-localisation des facteurs du complément, de cellules microgliales et astrocytaires activées  La liaison C1q-Ab favoriserait et stabiliserait la formation des fibrilles amyloïdes  Permettrait l’opsonisation des fibrilles amyloïdes par les cellules microgliales 

La réponse inflammatoire au cours de la MA Les cellules microgliales « Macrophage » du cerveau (lignée myéloïde) – élimination des substances nocives du tissu nerveux Cellules activées dans le cerveau de patient atteint de MA  Expression en surface du CMH II, de récepteurs scavenger, de récepteurs de chimiokines (CCR3, CCR5)  Synthèse de médiateurs pro-inflammatoires et/ou neurotoxiques Complément Cytokines (IL-1, IL-6, TNFa) Chimiokines (CCL2, CCL3) (attraction des astrocytes) Protéases Espèces activées de l’oxygène NO Activation 1. Par le complément (C3a/C5a) 2. Directement par Ab via le Macrophage Scavenger Receptor (MSR) ou le récepteur RAGE

La réponse inflammatoire au cours de la MA Les astrocytes Cellules du cerveau qui assurent le soutien et la nutrition des neurones MA: Cellules localisées près des dépôts amyloïdes – forte densité au niveau des plaques compactes Expriment de nombreux médiateurs de l’inflammation (cytokines, compléments,etc…) Expriment certaines protéines (a1-antichymotrypsine, apolipoprotéine E, protéoglycans) qui possèdent des fonctions de chaperons du peptide Ab. Induire la formation de fibrilles amyloïdes Les neurones Source également de médiateurs de l’inflammation au cours de la MA

Principalement 3 effets neurodégénératifs Au départ, probable moyen de défense contre les dépôts amyloïdes (phagocytose et destruction du peptide Ab)…puis la chronicité de la réponse inflammatoire participe à la neurodégénérescence. Principalement 3 effets neurodégénératifs 1. Neurotoxicité directe: libération de substances « toxiques » par les cellules gliales et astrocytaires (complément, EA0, NO, protéases…) 2. Modulation de l’expression et du métabolisme de l’APP Libération cytokines IL-1, IL-6, TNFa Activation (Cplt, RAGE) Stimulent la synthèse APP Favorisent libération Ab APP Dépôts amyloïdes Voie amyloïdogène Neurone Cellules gliales, astrocytaires

La réponse inflammatoire au cours de la MA 3. Induction de molécules « chaperons de Ab »: a1-antichymotrypsine (ACT) Apolipoprotéine E C1q Protéoglycans Favorisent la conformation fibrillaire des dépôts de peptides Ab Rôle inflammation pas encore déterminé: bénéfique oui délétère ?. Simple acteur ou réaction compensatoire au processus dégénératif de la MA? En partie dû au manque de modèle animal. MA est uniquement humaine. Seuls modèle animaux sont transgénique et miment imparfaitement la maladie (que dépôts amyloïdes). Effet neurodégénératif Weggen et al. Trends in pharmacol. (2007)

Bien que décrite, l’importance réelle de la réponse inflammatoire dans le développement de la MA n’est pas encore clairement déterminée… « simple acteur » qui participe au processus neurodégénératif ? Mécanisme initiateur précoce à l’origine de la formation des fibrilles amyloïdes (hypothèse de l’inflammation) ? La modulation de la réaction inflammatoire représente-t-elle une stratégie thérapeutique contre la MA ? 

L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens 1ère évidence en faveur d’un effet bénéfique des AINS sur la pathologie Alzheimer : l’examen post-mortem de cerveaux de patients utilisant de manière chronique des AINS montre une activation microgliale diminuée (Mackenzie IRA, Neurology 2000;54:732–4.)   De nombreuses études épidémiologiques suggèrent que la prise journalière et relativement longue (mini 2 ans) de certains AINS (Diclofenac, ibuprofène, indomethacin) pourrait protéger de l’apparition de la MA  Chez un modèle animal: souris transgénique mimant la pathologie amyloïde. Les AINS provoquent une diminution de la pathologie: diminution des dépôts amyloïdes et de l’activation des cellules microgliales Lim GP. et al. J Neurosci 2000;20:5709–14 Jantzen PT. et al. J Neurosci 2002;22:2246–54 Yan Q. et al. J Neurosci 2003;23:7504–9 Ces études suggèrent donc un effet bénéfique des AINS au cours de la MA

L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens Cibles des AINS au cours de la MA ? Weggen et al. Trends in pharmacol. (2007)

L’utilisation d’anti-inflammatoires non stéroïdiens Et les essais cliniques chez l’homme…??  Les données et différents essais cliniques chez l’homme sont beaucoup moins concluants et restent sujets à controverse… Origine de la variation: dosage et administration des AINS, biodisponibilité cérébrale, stade de la pathologie… Remet en cause l’hypothèse de l’influence de la réponse inflammatoire au cours de la MA chez l’Homme AINS efficaces uniquement en préventif ?? …Cependant récent succès d’une phase II avec le flurbiprofène (Flurizan; Myriad) – Entrée en phase III (http://www.myriad.com/alzheimers/) Améliorations cognitives et fonctionnelles ou absence de déclin chez 42% des patients traités après 24 mois (3 fois plus que les patients traités par placebo). Patients avec de l’arthrite sous traitement avec AINS, développe moins souvent la MA. Traitement souris APP avec ibuprofen pdt 6 mois: réduction nb plaque, reduction activation cellules microgliales. In vitro, l’effet de certains AINS diffère de leur effet classique sur les COX. Par exemple, diminution de l’activité de la gamma sécrétase ou diminution expression beta sécrétase via PPAR.

La réponse adaptative au cours de la MA Cellules microgliales = CPAs Chronicité Neurotoxicité Coopération cellulaire au sein du CNS Réponse anticorps D’après Monsonego A & Weiner HL, Science (2003)

La réponse adaptative au cours de la MA Les anticorps anti-Ab Les lymphocytes B humains ont la capacité de produire des anticorps anti-Ab (autoanticorps) (Xu S et al., Mech Ageing Dev 1997). Cependant leur influence sur le développement et la progression de la MA est inconnu. Immunisation systémique avec peptide Ab chez une souris transgénique mimant la MA : effet bénéfique sur le nombre et la densité des dépôts amyloïdes (Schenk D et al., Nature 1999). Transfert passif d’anticorps monoclonaux anti-Ab chez le même modèle de souris : effet neuroprotecteur identique (Bard F et al., Nature Med. 2000) réponse adaptative : rôle essentiel et bénéfique des anticorps anti-Ab pour la neuropathologie de la MA

La réponse adaptative au cours de la MA Les anticorps anti-Ab : rôles possibles Dissolution des fibrilles amyloïdes:  Dépôts amyloïdes Aide à la phagocytose (cellules microgliales) via le récepteur au fragment Fc Anticorps anti-Ab circulant induit un passage de peptides Ab du cerveau vers le plasma D’après Weiner HL & Frenkel D, Nature Reviews Immunology (2006)

L’immunothérapie La vaccination Résultats: Les travaux de Schenk (Elan Pharmaceuticals) sont à la base du 1er essai d’immunisation active contre la MA chez l’homme Principe: injection intra-musculaire d’un peptide Ab1-42 synthétique avec adjuvant (6 injections – j0; 1, 3, 6, 9 et 12 mois) Arrêté en 2002 (en phase II) car la vaccination a provoqué l’apparition d’encéphalites chez 6% des patients traités. Résultats: Chez certains patients, amélioration de certaines fonctions cognitives en relation avec la production d’anticorps anti-Ab Concerne cependant un petit nombre de patients Résultats encourageants et intéressants mais efficacité à améliorer Problèmes: Diminution du développement d’une réponse anticorps efficace avec l’age Risque d’activer une réponse cellulaire responsable d’encéphalites

Les essais vaccinaux en cours Merck Phase I – débutée en avril 2007 Phase de recrutement en Europe et aux USA Wyeth – Elan pharmaceuticals Phase I – débutée en novembre 2006 Phase de recrutement Affiris GmbH AD01: phase I – débutée juillet 2007 - Recrutement AD02: phase I – débutée février 2008 - Recrutement

Le transfert passif d’anticorps anti-Ab (IVIg) L’immunothérapie Le transfert passif d’anticorps anti-Ab (IVIg) Approche plus récente – permet de contourner les problèmes rencontrés lors de l’immunisation active. Chez l’Homme, études préliminaires encourageantes (Dodel RC, et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004) Confirmation très récente de ces résultats (Relkin NR, et al., Neurobiology of aging 2008) Actuellement en phase II d’essai clinique (The Weill Cornell Medical College, New York, NY, USA)

MA : immunologie et immunothérapie Il existe donc une intervention non négligeable du système immunitaire au cours de la MA (immunité innée et adaptative) Actuellement aucun moyen de traitement ne cible les mécanismes physiopathologiques de la MA L’immunothérapie représente une perspective prometteuse de contrôle des dépôts amyloïdes et d’amélioration des capacités cognitives des patients atteints de MA CONCLUSION