HYPERSENSIBILITES HS = Exacerbation inappropriée de mécanismes immunologiques normaux clinique : très variable mécanismes : intriqués composante inflammatoire caractère récidivant traitement non spécifique

HYPERSENSIBILITES CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I = Hypersensibilité Immédiate (HSI) Allergènes IgE Mastocytes Basophiles Médiateurs Type II = HS cytotoxique Ac cellules-cibles cytolyse Type III = HS à immuncomplexes IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = HSR LcT médiateurs cytotoxicité CTL

Hypersensibilité médiée par l’IgE Hypersensibilité de Type I Allergène ( 2éme contact ) Récepteur du Fc de l’IgE Ac IgE spécifique d’un allergène ( 1er contact ) Dégranulation Hypersensibilité médiée par l’IgE

HYPERSENSIBILITES CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I = HSI Allergènes IgE Mastocytes Basophiles Médiateurs Type II = HS cytotoxique Ac IgG cellules-cibles cytolyse Type III = HS à immuncomplexes IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = HSR LcT médiateurs cytotoxicité CTL

Hypersensibilité cytotoxique médiée par l’IgG Hypersensibilité de Type II Antigène de surface Cellule cible Cellule Cytotoxique Récepteur du Fc : ADCC AC cytotoxiques (IgG,IgM) C Activation du complément Hypersensibilité cytotoxique médiée par l’IgG

HYPERSENSIBILITES (suite) CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I = HSI Allergènes IgE Mastocytes Basophiles Médiateurs Type II = HS cytotoxique Ac cellules-cibles cytolyse Type III = HS à immuncomplexes IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = HSR LcT médiateurs cytotoxicité CTL

Activation du complément Hypersensibilité de Type III C3b Activation du complément Complexe immun Neutrophiles Réaction inflammatoire locale Hypersensibilité médiée par des complexes immuns

HYPERSENSIBILITES (suite) CLASSIFICATION DE GELL ET COOMBS Type I = HSI Allergènes IgE Mastocytes Basophiles Médiateurs Type II = HS cytotoxique Ac cellules-cibles cytolyse Type III = HS à immuncomplexes IC + complément dépôts IC sur paroi vasculaire Type IV = Hypersensibilité Retardée (HSR) LcT médiateurs cytotoxicité CTL

Hypersensibilité à médiation cellulaire Hypersensibilité de Type IV T HSR (CD4 ) sensibilisé Antigène Macrophage activé Cytokines Hypersensibilité à médiation cellulaire

HYPERSENSIBILITES à IgE HS de type I : « Allergies » (10 %) Contacts répétés Manifestations : bénignes mortelles Principe : Anaphylaxie expérimentale passive LES ACTEURS Allergènes Anticorps IgE Cellules : Récepteurs IgE LA REACTION ALLERGIQUE Activation cellulaire Médiateurs

Interactions immunes dans la réaction allergique

I - LES ALLERGENES Définition Différents types : - Pneumallergènes - Trophallergènes - Substances injectées Conditions favorisantes : - Stimulation antigénique - Facteurs Environnementaux - Facteurs génétiques notion de « terrain atopique »

Facteurs génétiques de l’atopie Concordance pour l’atopie entre jumeaux Hérédité et risque d’allergie Enfants avec atopie % 20 - 40 - 60 - 80 - 100 - MZ 2869 Jumeaux étudiés DZ 5039 50 - 40 - 30 - 20 - 10 - 1 2 Nombre de parents avec allergie

Facteurs génétiques Mécanismes : - contrôle synthèse IgE totales (R/r) - contrôle production Ac IgE (CMH Cl II) - contrôle hyperréactivité (cutanée) CMH Cl I/II - mutations gènes Fc e RI, TCR α IL - 4 R, IL – 4 TNFα, … Interactions mère-enfant

Gene loci relevant to allergic diseases Chromosome Gene product Phenotype Cytokine cluster IgE Asthma BHR IL-4, IL-13, IL-5 IL-3, IL-9 5q 31 - 33 MHC II TNF a Specific IgE Asthma 6p 21 7 TCR a IgE 11q 13 b chain Fc e RI IgE

D’après J.F.Bach New Engl. J. Med ( Sept 2002)

« Hypothèse de l’ hygiène » Prévalence inférieure des allergies dans les PED Asthme plus fréquent dans zones urbaines que dans régions rurales Sensibilisation Allergique moins fréquente chez les enfants dans les familles plus grandes Exposition aux pathogènes à voie d’entrée alimentaire ou orofécale réduit le risque d’ atopie de 60 % Diminution des infections dans l’enfance (vaccinations) et utilisation d’antibiotiques augmentent le risque d’atopie

Déséquilibre entre réponses Th1 et Th2 ? OU Mécanismes de régulation?

II - LES ANTICORPS IgE IgE - Structure - Faible concentration sérique - Ig cytophile - Régulation (cytokines) Récepteurs à l ’IgE : FceR Forte affinité = FceRI - Structure a b g 2 - Mastocytes, Basophiles - Autres cellules Faible affinité = FceRII (CD23) - Structure - Lc B - Macrophages, Eosinophiles, Plaquettes

IgE et Atopie Taux d’IgE en cas de maladie % de la population avec les taux d’IgE indiqués 3 9 20 67 Sujets avec atopie % 20 - 40 - 60 - 80 - 100 - < 60 60 - 200 200 - 450 > 450 IgE sériques (UI / ml) Risque d’allergie et taux d’IgE IgE (UI / ml) Sériques totales 1 - 10 - 100 - 1000 - 10.000 - Rhume des foins Eczéma atopique Asthme Rhinite perma Zone normale

IgE IgG Domaine des chaines lourdes 5 4 Poids moléculaire 188.000 146.000 Sucres 12 % 2-3 % Demi-vie sérique 2,5 jours 21 jours

II - LES ANTICORPS IgE IgE - Structure - Faible concentration sérique - Ig cytophile - Régulation (cytokines) Récepteurs à l ’IgE : FceR Forte affinité = FceRI - Structure a b g 2 - Mastocytes, Basophiles - Autres cellules ( APC, éosinophiles) Faible affinité = FceRII (CD23) - Structure - Lc B - Macrophages, Eosinophiles, Plaquettes

Les Fc  Récepteurs FcRI FcR- FcR-2 I.FcgRI II. CD23 HOOC NH 2 COOH FcR-2 I.FcgRI II. CD23

Mastocyte de rat

III - L ’ACTIVATION CELLULAIRE Mastocytes - basophiles Dégranulation médiateurs préformés - Histamine - Enzymes, Facteurs chimiotactiques Néosynthèse de Médiateurs chimiotactiques - PGD2, TxA2, LTC4, LTB4 - PAF Synthèse de cytokines IL-1, 3, 4, 5, 6, 8 TNFa, GM-CSF etc...

Mécanisme général de l’hypersensibilité de type I Cellule B Y CD4 Cellule T Allergène + Allergène Cellule de muscle lisse Dégranulation Amines vasoactives Petit vaisseau sanguin Allergène IL - 4 Récepteur du Fc de l’IgE Mastocyte sensibilisé Glande des muqueuses Plaquettes sanguines Y Cellule à mémoire Plasmocyte Terminaisons nerveuses sensorielles IgE spécifique d’un allergène Eosinophile

Les mécanismes de la dégranulation Allergène Ac anti- isotype Ac anti- idiotype L’allergène établit des liaisons entre les IgE fixées à la cellule Formation de liaisons entre les IgE Ac anti-récepteur Ca2+ Ionophore Agent chimique Formation de liaisons entre les récepteurs du Fc de l’IgE par un anticorps anti-récepteur Influx de Ca2+ accru à la suite d’une stimulation par un ionophore augmentant ainsi la perméabilité membranaire aux ions Ca2+ Formation de liaisons entre les IgE grâce à un réactif chimique

Activation des mastocytes Ca2+ Ca2+ C3a C5a médicaments Libération de granules Phospholipase A2 activée Lyso PAF Acide arachidonique Voie de la cyclo-oxygénase Voie de la lipoxygénase Histamine, enzymes protéolytiques,héparine, facteurs chimiotactiques PAF Prostaglandines thromboxanes SRS – A leucotriènes Médiateurs préformés Médiateurs néo formés

Effets physiologiques de médiateurs dérivés de mastocytes Chimiotactiques Activateurs Spasmogènes Vasodilatation & perméabilité vasculaire Microthrombi Les enzymes protéolytiques du C3 Kinines  vasodilatation oedème Contraction des muscles lisses bronchiques Oedèmes des muqueuses Sécrétion muqueuse neutrophiles éosinophiles monocytes basophiles Histamine Tryptase kininogénase NCF ECF- A Médiateurs préformés PDG2 LTC4 LTD4 Médiateurs nouvellement formés LTB4 PAF

III - L ’ACTIVATION CELLULAIRE (suite) Autres cellules : Eosinophiles (FceRII, FceRI) Médiateurs préformés Médiateurs néoformés Cytokines

Eosinophile

ECP EDN EPO Enzymes MBP FcgRII FcgRI FceRI FceRII FcaR sLeX L sélectin b1 intégrines b2 intégrines Récepteurs Cytokines Complément CD4,CMH I,II

Médiateurs lipidiques EOSINOPHILE Cellule cytotoxique et inflammatoire MBP Enzymes Lysophosphates Phosphalipase D Aryl-sulfatase Histaminase Catalase Phosphatase acide Estérases non spécifiques Hexosaminidase ECP, EDN, EPO Protéines Cationiques MBP, ECP, EDN, EPO Métabolisme oxydatif O2-, H2O2 O2.- Médiateurs lipidiques (LCT4, PAF, 15 HETE, PGE1, PGE2, Thromboxane B2)

Expression de cytokines Par les éosinophiles IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IL-2 IFN- CTL

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE l ’HSI 1 HSI généralisée = choc anaphylactique Collapsus cardiovasculaire choc Bronchospasme Autres symptomes Etiologie Traitement d ’urgence = ADRENALINE 2 Manifestations locales Asthme allergique Rhinite, coryza, conjonctivites allergiques Manifestations cutanées (eczéma/urticaire/œdème de Quincke) Allergies alimentaires

MANIFESTATIONS CLINIQUES DE l ’HSI 3 Traitement Traitement symptomatique b adrénergiques (bronchodilatateurs) Corticoïdes (anti-inflammatoires) Chromoglycate Théophylline (anti-dégranulants) Antihistaminiques Traitement plus spécifique Eviction allergène Désensibilisation

DIAGNOSTIC DE L ’HSI 1 Données cliniques - circonstances survenues (délai) - « Terrain » 2 In vivo - Tests cutanés - Tests de provocation 3 In vitro - Dosage IgE totales (IRMA-PRIST-RIST) - Dosage IgE spécifiques (Phadiatop, RAST, ELISA)

(radioimmunosorbent test) Le RIST (radioimmunosorbent test) Disque de papier ou bille d’agarose Anti-IgE couplé à la phase solide Sérum du patient (IgE ) + I125 Comptage du marqueur lié I125 Anti – IgE radiomarqué +

(radioallergosorbent test) Le RAST (radioallergosorbent test) Allergène couplé à une phase solide sérum du patient ( IgE ) + Comptage du marqueur lié I125 I125 Anti – IgE radiomarqué +