Expérience, intérêt et pratique du Suivi Thérapeutique Pharmacologique des nouveaux Anti RétroViraux Patrice Muret Pharmacologie Clinique CHU Besançon

Expérience du S T P avec le M V C Limitée 15 juin 2009 Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience du S T P avec le M V C Limitée 15 juin 2009 5 patients (12 dosages) Dijon 1 Mulhouse 1 Strasbourg 2 (Reims 1)

Intérêt du S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Métabolisme CYP3A4 +++ substrat P-gp variabilité inter individuelle : 50% variabilité intra individuelle : 30 % interactions médicamenteuses +++ : inducteurs / inhibiteurs Dans les indications actuelles, MARAVIROC associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice) Tableau de bord de prescriptions initiales : 150, 300 ou 600 mg x2/j

Intérêt du S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Sous étude PK-PD du MVC dans les études MOTIVATE 1 et 2 Traitement : MVC 150 ou 300 mg, qd ou bid (4 schémas de doses) ± IP/r + TTT optimisé Détermination des concentrations plasmatiques de MVC chez tous les patients (9 prélèvements par patient à 7 reprises entre J0 et S24) et obtention des paramètres PK par modélisation bayésienne Echec virologique : CV > 50 c/mL à S24 ou arrêt de traitement avant S24 Analyse a porté sur 973 patients 84 % caucasiens, 89 % hommes, CV moyenne à J0 : 4,9 log10 c/mL CD4 médians 170/mm3 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

Intérêt du S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C (MVC 150 mg qd avec IP/r) MVC 150 mg bid avec IP/r 100 80 n Médiane = 231 ng/mL Médiane = 102 ng/mL 50 n 40 200 400 600 200 400 600 800 (MVC 300 mg qd sans IP/r) MVC 300 mg bid sans IP/r 30 20 20 Médiane = 79 ng/mL Médiane = 123 ng/mL n 10 n 10 200 200 400 600 200 400 600 McFadyen ML, EACS 2007, Abs. P4.1/06

Intérêt du S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Sans IP Avec IP 2007 04 24 - AC meeting - Pharmacometrics

Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité MERIT Study Design • MERIT is a Phase 2b/3, 96-week, non-inferiority study comparing MVC 300mg QD and BID with efavirenz (EFV) 600mg QD, in combination with lamivudine plus zidovudine (Combivir®) in treatment-naïve subjects with only CCR5-tropic HIV-1 infection at screening. Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Mc Fadyen et al, IAC 2008, TUPE0053

1er dosage après mise sous TTT Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience de S T P avec le M V C ST J Cmin MVC 0,105 µg/mL MVC 600 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j TVD CA P Cmin MVC 0,101 µg/mL MVC 150 mg x2/j DRV/r 600/100 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j T20 ME J Cmin MVC 0,050 µg/mL MVC 300 mg x2/j TPV/r 500/200 mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j T20 LO R Cmin MVC 0,069 µg/mL MVC 150 mg x2/j DRV/r 600/100 mg x2/j ETV 200 mg x2/j T20 TVD MO M Cmin MVC 0,006 µg/mL MVC 300mg x2/j ETV 200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j 1er dosage après mise sous TTT MO M 0,006 µg/mL ME J 0,050 µg/mL LO R 0,069 µg/mL CA P 0,101 µg/mL ST J 0,105 µg/mL

Expérience de S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience de S T P avec le M V C ME J, 56 ans, suivi depuis 1988 X lignes de TTT Dernière ligne : RAL, DRV/r, Emtricitabine/Ténofovir/Zidovudine Echec : CV 4.82 log, CD4 97 cell/mm3 (5.2%) Génotypage : NRTI : T215Y/F, M41L, M184V/I, L74I, L210W, E44D, D67N NNRTI : A98S IP : V32I, M64L, M36L/V, L63P, L33F, L10F/R/V, I84V, I54L, I15V, A71V/T MVC 300 mg x2/j TPV/r 500/200 mg x2/j RAL 400 mg x2/j ETV 200 mg x2/j T20

Expérience de S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience de S T P avec le M V C J0 S 2 S 4 S 6 S 12 S 17 mg MVC µg/mL 300 x2 600 x2 0.050 0.120 0.096 0.059 TPV/r 500/200 x2 13.505 12.735 11.332 13.921 ETV 200 x2 0.179 0.279 0.298 0.410 RAL 400 x2 0.103 0.089 0.025 0.080 T 20 x X (?) CV Log 4.82 2.93 1.98 1.91 1.69 < 1.6 CD4 cop/mL 97 122 118 132 131 148

Pratique de S T P avec le M V C Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Pratique de S T P avec le M V C La variabilité interindividuelle du M V C fait que les schémas posologiques recommandés dans les RCP ne seront pas adaptés à 100% Réaliser un premier suivi de façon précoce : J7 Cut-off à 0.075 µg/mL (supérieur ?) Réaliser un suivi régulier pour la variabilité interindividuelle

Expérience du S T P avec le R A L Plus conséquente 15 juin 2009 Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience du S T P avec le R A L Plus conséquente 15 juin 2009 > 190 patients (> 400 prélèvements) 47 RAL + 1 IP + NUC(s) 46 RAL + 2 NUC 39 TRIO (dont 31 patients avec suivi V I P > 6 mois) 21 RAL + 1 IP (DRV, ATV) 14 RAL + 1 IP + NONNUC 12 RAL + 1 NONNUC + NUC(s) divers Compliqué

Intérêt du S T P avec le R A L Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le R A L Métabolisme UGT1A1 +++ boost possible par ATV pH dépendance variabilité inter individuelle +++ (212 %) variabilité intra individuelle +++ (122 %) interactions médicamenteuses (inducteurs / inhibiteurs) Dans les indications actuelles, RALTEGRAVIR associé (confronté ?) aux IP/r (inhibiteurs +/- inducteurs) et ETV (inductrice)

Intérêt du S T P avec le R A L Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le R A L FDA report, Raltegravir review team, 08/2007 Benchmrk 1 et 2

Intérêt du S T P avec le R A L Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le R A L Iwamoto M., ICAAC 2008

Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Etude PK-PD du RAL réalisée à partir des données de BENCHMRK 1 & 2 à la dose de 400 mg bid (+ traitement optimisé chez des patients multiprétraités) Collection des échantillons plasmatiques à : S4, S8, S16 et S32 indépendamment de l’heure de la dernière prise S12 et S24 avant la dose du matin 3 approches d’analyse en fonction des concentrations mesurées : moyenne géométrique de toutes les concentrations indépendamment de l’heure de la dernière prise (Caléatoire) moyenne géométrique des concentrations mesurées exactement entre 11 et 13 heures après la dernière prise (C12h) valeur la plus petite de toutes les concentrations mesurées pour chaque patient (Cmin) Paramètres pharmacodynamiques obtenus à S48 : CV < 400 c/mL, CV < 50 c/mL, échec virologique, mutation dans le gène de l’intégrase en position 148 et/ou 155, réduction de la CV entre J0 et S48 Analyse de la réponse virologique selon une régression logistique prenant en compte : CV à J0, patients naïfs ou non pour ENF, DRV/r, traitement ou non par un autre IP/r, Caléatoire, C12h, Cmin Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

Relation entre Caléatoire et CV < ou ≥ 50 c/mL à S48 Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Relation entre Caléatoire et CV < ou ≥ 50 c/mL à S48 OR (IC 95 %) = 2,39 (1,40 - 4,10) ; p = 0,002 Absence de relation entre Caléatoire et réponse virologique à S48 chez les patients non co-traités par DRV/r 10 000 CV > 50 c/mL 1 000 100 10 CV < 50 c/mL (n = 285 des 441 patients) Caléatoire (nM) 315 441 10 100 1 000 10 000 CV > 50 c/ml CV < 50 c/ml Caléatoire (nM) CV à J0 (log10 c/ml) 2 3 4 5 6 7 Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Intérêt du S T P avec le M V C Relation Cmin / Efficacité Peu ou pas de relation entre la C12h et les variables pharmacodynamiques Relation statistiquement significative entre Caléatoire CV < 400 c/ml, CV < 50 c/ml, échec virologique, décroissance de CV entre J0 et S48 mutation en position 155 Les paramètres PK étudiés ont moins d’influence sur la réponse virologique que la CV à J0 et la présence d’ARV actifs dans le TO Wenning L, ICAAC/IDSA 2008, Abs. H-4054

Intra individual CV (*) Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience de S T P avec le R A L Patients [n=29 (25 males, 4 females) (24-62 years)] who received the association RAL/ETV/DRV/r (400/200/600/100 mg BID) with or without nucleosidic NRTIs. Four weeks after treatment initiation, Ctrough (12±1 hours after drug intake) was assessed using a validated LC/MS/MS method in a single laboratory. Cmin (ng/mL) RAL ETR DRV r RAL without PPI Median (IQR) 55 [30 – 177] 257 [196 – 430] 2 768 [2 298 – 3 791] 172 [133 – 258] 47 [15 – 720] Mean (SD) 217 (587) 360 (252) 2 971 (1 162) 203 (119) 113 (140) Variability Inter individual CV % 270 70 39 59 80 Intra individual CV (*) 64 35 32 72 /// Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5. Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience de S T P avec le R A L RAL Cmin < 30 ng/mL, n = 9 RAL Cmin 45 ng/mL > RAL Cmin > 30 ng/mL, n = 5. Figure 1 : Evolution of RAL Cmin after ATV boosting Muret P, IWCPHIVT 2009 (P34)

Expérience de S T P avec le R A L Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Expérience de S T P avec le R A L En cours : relation PK/PD dans le cadre d’un schéma « TRIO » 31 patients avec suivi Viro - Immuno - Pharmaco (104 prélèvts) 05 en CV indétectable à l’initiation 26 en échec à l’initiation Suivi des patients en succès switchés pour schémas type RAL / 2NUC ?

Expérience, intérêt et pratique du S T P des nouveaux A R V – ICONE 2009 Merci !!!