EVALUATION DES METHODES D’AIDE A L’ARRET DU TABAGISME Docteur Jean Perriot Dispensaire Emile Roux - Clermont-Ferrand jean.perriot@cg63.fr DIU Clermont-Ferrand - 2013

NOTIONS GENERALES INTRODUCTION. IL N’Y A PAS “UN” MAIS “DES” FUMEURS ! LE TABAGISME EST UN COMPORTEMENT DE DEPENDANCE. - Rencontre entre un individu, un produit, un environnement(socio-culturel…) - Acquisition puis maintien (renforcements internes et environnementaux) DOUBLE DEPENDANCE. - Psycho-comportementale - Pharmacologique (Nicotine acteur central mais non unique, système de récompense du cerveau : Dopamine, autres médiateurs et mécanismes impliqués dont la sensibilisation comportementale qui favorise la reprise après abstinence). JUSTIFICATION DE L’AIDE A L’ARRET. - Importante morbi-mortalité (73 000 décès 2004, 150 000 décès 2025 en France?) - Demande croissante du public (transformation de la norme sociale, coût …) - Difficultés de l’arrêt (“Hard-Core-Smokers”, “Heavy-Chronic-Smokers”). DIFFICULTES DE L’EVALUATION DES METHODES D’AIDE A L’ARRET. - Règles de l’évaluation scientiques difficilement applicables. - Dimensions inquantifiables de la dépendance et pronostic du sevrage :  motivation, perception d’une compétence personnelle à s’arrêter.  maturation de la décision d’arrêt.  personnalité du sujet (et histoire personnelle) et environnement. IL N’Y A PAS “UN” MAIS “DES” FUMEURS !

LES METHODES D’AIDE A L’ARRET DU TABAGISME. LE MOT “METHODE” EST IMPROPRE ET L’ EVALUATION DIFFICILE. SEVRAGE TABAGIQUE : PRISE EN CHARGE GLOBALE. - Dépendances psycho-comportementale et pharmacologiques. - Syndrome de manque et “craving”. - Effets secondaires de l’arrêt. - Psycho-pathologie, pathologies somatiques, co-dépendances associées. EVALUATION DE L’ARRET ET DE LA PRISE EN CHARGE DIFFICILE. METHODOLOGIE DES ETUDES SOUVENT MEDIOCRE. - Définition de l’arrêt du tabagisme. - Moyens d’aides pharmacologiques. - Moyens d’aides non pharmacologiques. - Discussion

COMMENT DEFINIR L’ARRET ? CRITERES DE DEFINITION. IL DOIT ETRE TOTAL ET ABSOLU LORS DE L’EVAUATION (“prévalence ponctuelle”) IL DOIT ETRE CONTINU ET PERMANENT DEPUIS LE DEBUT DU SEVRAGE - Arrêt à 6 mois : arrêt récent - Arrêt à 12 mois : arrêt persistant - Arrêt à 24 mois : arrêt confirmé. DIFFERENCE ENTRE DEFAILLANCE “ Lapse ” et RECHUTE “ Relapse ”. PATIENTS PERDUS DE VUE = RECHUTES ! EVALUATION DE L’ARRET. QUAND FAUT-IL EVALUER L’ARRET ? - A chaque consultation. - Essais cliniques (J0, J7 jusqu’à fin du traitement médicamenteux, J 90- 180 - 360). - Abstinence ponctuelle – Abstinence maintenue COMMENT EVALUER L’ARRET ? - Interview (20 % de fausses assertions à J 360) - Marqueurs biologiques (non spécifique : Co expiré, spécifique : Cotinine).

EVALUATION DES METHODES D’AIDE A L’ARRET. RAPPEL SUR LA METHODOLOGIE DES ESSAIS CLINIQUES. NORMES REQUISES POUR LES DEMANDES D’AMM. - Etudes prospectives uni ou multicentriques randomisées en double aveugle contre placebo, avec groupes parallèles. - Quatre étapes principales :  phase I : première utilisation chez l’homme volontaire sain (dose minimale toxique, pharmacocinétique du médicament).  phase II : porte sur des populations homogènes de petite taille (vérification des données précédentes, posologie optimale).  phase III : porte sur des populations de grande taille (comparaison à placebo ou médicament de référence : groupes parallèles, randomisation, double aveugle) vérification de l’efficacité, affiner le traitement, rechercher des effets secondaires non identifiés.  phase IV : après mise sur le marché, évaluation dans les conditions d’emploi, recherche d’effets secondaires ou autres bénéfices (Marketing). PROBLEME DE L’EVALUATION DES MOYENS MEDICAMENTEUX - dernière semaine de traitement - semaine 52 (traitement interrompu)

LES GRANDS ESSAIS CLINIQUES EN MATIERE DE SEVRAGE TABAGIQUE (ESSAIS DE PHASE III A ou B). UNI OU MULTICENTRIQUES ET DEFINIS PAR UN PROTOCOLE PRECIS. DEROULEMENT SCHEMATIQUE. - Phase d’évaluation (Screening) et consentement éclairé. - Phase de randomisation (Baseline Randomisation). - Phase d’essai (Période thérapeutique, suivi ultérieur). - Evaluation finale avec analyse statistique. DIFFICULTES DES ESSAIS CLINIQUES DANS LE SEVRAGE TABAGIQUE. - Population homogène de fumeurs (comportement multicomposante). - Multiples surdéterminants influençant l’arrêt du tabagisme. - Rappels :  évaluation et sélection des patients rigoureuses.  prise en charge standardisée (et personnalisée !).  validation de l’arrêt par interview et marqueurs du tabagisme.  disponibilité de l’expérimentateur .  suivi des cahiers investigateur et patient.  notification de tous les évènements (effets secondaires ou problèmes intercurrents). PRESENTATION D’UN ESSAI DE PHASE III DANS LE SEVRAGE TABAGIQUE.

Varénicline Programme de phase 3 Efficacité et tolérance d’un agoniste partiel des récepteurs nicotiniques 42 dans l’arrêt du tabac Varénicline Programme de phase 3 Cette commnication a pour but de vous présenter les principales études du programme de phase 3 du développement de la varénicline dans le traitement de la dépendance tabagique. Il s’agit d’un agoniste partiel des récepeurs nicotiniques 42. Le dossier a été déposé auprès des autorités sanitaires des États-Unis et de l’Europe en novembre 2005 en vue dune autorisation de mise sur le marché. On peut espérer ne réponse vers le premier trimestre 2007. Tonstad S, Hays JT, Jorenby DE, Reeves K, Billing CB, Gong J, Azoulay S pour les investigateurs du programme de phase 3 Présentation à l’AHA Nov 2005

Varénicline : programme de phase 3 Comparaison de l’efficacité de la Varénicline avec celles du placebo et du bupropion dans l’arrêt du tabac : deux études identiques (études 1 & 2) Efficacité de la Varénicline dans le maintien de l’abstinence Je vais vous présenter les trois principales études du programme de phase 3 du développement de la varénicline. Les deux premières sont des comparaisons directes de l ’efficacité de la varénicline avec d ’une part le placebo et d ’autre part le produit de référence (le Zyban) dans l ’arrêt du tabac pendant 12 semaines. L ’étude de maintien de l ’abstinence vise à explorer l ’intérêt de prolonger les 12 premières semaines de traitement avec la varénicline par 12 semaines supplémentaires. En d ’autres termes : est-ce que 6 mois de traitement apportent un bénéfice par rapport à seulement 3 mois ?

Schéma des études 1 & 2 Sujets Critère d’efficacité primaire Traitement Suivi sans traitement varenicline 1mg 2fois/j bupropion 150 mg 2fois/j Placebo 2fois/j Sem 1 9 12 52 Visite de sélection Critère d’efficacité primaire abstinence continue pendant les 4 semaines 9 à 12 vérifiée par mesure du CO expiré (1 contrôle/sem) Voici le schéma, très classique, des deux premières études. Après une visite de sélection, les fumeurs ont été randomisés en trois groupes de 12 semaines de traitement : un premier groupe a été traité par varénicline 1 mg matin et soir, un deuxième groupe a été traité par Zyban 150 mg matin et soir. Et enfin le dernier groupe a reçu du placebo matin et soir pendant 12 semaines. Les doses de varénicline et de Zyban ont été augmentées progressivement au cours des premiers jours. L ’arrêt du tabac était programmé pour la semaine suivant le début du traitement. Les fumeurs ne réussissant pas à arrêter de fumer à la date prévue étaient régulièrement encouragés à essayer à nouveau. Cette période de 12 semaines de traitement a été suivie d’une période d ’observation et de soutien sans traitement pharmacologique, jusqu ’à la 52ième semaine après la randomisation. Comme c ’est l ’usage depuis maintenant longtemps, le critère d ’efficacité primaire était une abstinence complète du tabac pendant les 4 dernières semaines de la période de traitement : des semaines 9 à 12. La réalité de l ’abstinence était vérifiée chaque semaine par mesure du CO expiré. Le critère d ’efficacité secondaire était une abstinence complète du tabac jusqu ’à la fin de la période de suivi : des semaines 9 à 52. La réalité de l ’abstinence était vérifiée à chaque visite par mesure du CO expiré. Dans chacune des deux études, environ 340 sujets ont été inclus dans chaque bras de traitement. Pour être inclus, les fumeurs devaient avoir entre 18 et 75 ans, et être motivés à arrêter de fumer. Ils devaient fumer au moins 10 cigarettes par jour au cours de la dernière année, et n ’avoir jamais été traités par Zyban. Randomisation Date prévue pour l’arrêt du tabac Critère d’efficacité secondaire abstinence continue pendant les semaines 9 à 52 vérifiée par mesure du CO expiré Sujets Environ 340 sujets par bras dans chaque étude Fumeurs de 18 à 75 ans, motivés à l’arrêt du tabac Plus de 10 cigarettes par jour durant les 12 derniers mois, jamais traités par Bupropion

Etudes 1 & 2 : répartition des patients * Les patients pouvaient arrêter le traitement étudié, tout en restant dans l’essai jusqu’à la fin. RANDOMISATION N Etude 1 : 1025 Etude 2 : 1027 VARENICLINE N Etude 1: 349 Etude 2: 343 Bupropion N Etude 1: 329 Etude 2: 340 PLACEBO N Etude 1: 344 Etude 2: 340 ETUDE COMPLETEE* N % Etude 1: 213 61.0 Etude 2: 240 70.0 ETUDE COMPLETEE * N % Etude 1: 184 55.9 Etude 2: 221 65.0 N % Etude 1: 187 54.4 Etude 2: 204 60.0 Voici comment ont été répartis les patients dans ces deux études. Le premier niveau vous montre que plus de 1000 fumeurs ont été randomisés dans chacune des études. Le deuxième niveau montre la répartition des sujets randomisés ET traités dans chacun des groupes de traitement. Ce sont les sujets qui seront analysés en intention de traitement. Le troisième niveau vous montre le nombre et le pourcentage de sujets qui ont pu aller jusqu ’au bout de l ’étude, sachant qu ’il était possible d ’interrompre le traitement et de rester quand même dans l ’étude. On peut remarquer dans les deux études un taux de rétention légèrement meilleur dans le groupe traité par varénicline, par rapport à ceux traités par Zyban ou par placebo. Question pour Pfizer : Étude complétée jusqu ’à la semaine 12 ou la semaine 52 ?

Abstinence continue au cours des sem 9-12 Critère d’efficacité primaire varenicline bupropion Placebo Etude 1 Etude 2 100 OR=3.91 p<0.0001 OR=3.85 p<0.0001 60 OR=1.96 p<0.0001 OR=1.89 p<0.0001 40 44.4 44.0 Taux de Réponse (%) 29.5 30.0 20 Voici le critère d ’efficacité primaire : l ’abstinence continue au cours des 4 dernières semaines de traitement : les semaines 9 à 12. On trouve des résultats remarquablement similaires dans les deux études : environ 44 % de réponses avec la varénicline, 30% avec le Zyban et un eu moins de 18% avec le placebo. Les différences sont hautement significatives, avec un odds ratio proche de 4 quand la varénicline est comparée au placebo, et proche de 2 quand elle comparée au Zyban. Ces différences avec le placebo sont plus élevées que ce qu ’on trouve habituellement avec un produit actif dans l ’aide à l ’arrêt du tabac. Il est encore ne fois intéressant de noter que les résultats de ces deux études sont presque parfaitement superposables. 17.7 17.7 N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 N=340 Les chances de succès sont x par 2,6 versus placebo (passant de 17,7% à 44,4%) et par 1,5 versus bupropion (passant de 29,5% à 44%) OR = odds ratio

Abstinence continue au cours des sem 9-52 Critère d’efficacité secondaire varenicline bupropion Placebo 100 Etude 1 Etude 2 OR=3.13 p<0.0001 OR=2.66 p<0.0001 40 OR=1.96 p=0.064 OR=1.72 p=0.0062 Taux de Réponse (%) 20 23.0 22.1 16.4 15.0 Voici le critère d ’efficacité secondaire : l ’abstinence continue au cours des semaines 9 à 12. Ici encore, les résultats sont nettement en faveur de la varénicline : environ 22 - 23 % de réponses avec la varénicline, 15 - 16 % avec le Zyban et 8 - 10 % avec le placebo. Les différences entre varénicline et placebo sont toujours hautement significatives, avec un odds ratio proche de 3 (un peu plus dans l ’étude 1 que dans l ’étude 2). On retrouve encore une différence significative entre les taux de réponse à la varénicline et au Zyban dans l ’étude 2. En revanche, il manque un peu de puissance pour confirmer cette différence sur le plan statistique dans l ’étude 1. On peut donc conclure que l ’effet d ’un traitement de 12 semaines par la varénicline persiste bien au delà de la période de traitement, jusqu ’à au moins la 52ième semaine. De même, la supériorité de la varénicline sur le Zyban persiste à long terme, au moins dans l ’une des deux études. 10.3 8.4 N=349 N=329 N=344 N=343 N=340 N=340 Les chances de succès sont x par 2,6 versus placebo (passant de 8,4% à 22,1%) et par 1,3 versus bupropion (passant de 16,4% à 22,1%) OR = odds ratio

Études 1 & 2 : événements indésirables événements indésirables les plus fréquents (varenicline) Etude 1 Etude 2 V N=349 B N=329 P N=344 N=343 N=340 n (%) NAUSEES Moyennes* Modérées* Sévères* 98 70 26 2 (28.1) (71.4) (26.5) (2.0) 41 27 12 (12.5) (65.9) (29.3) (4.9) 29 22 5 (8.4) (75.9) (17.2) (6.9) 101 72 25 (29.4) (71.3) (23.8) (5.0) 14 10 1 (7.4) (56.0) (40.0) (4.0) 33 30 3 (9.7) (90.9) (9.1) (0) CEPHALEES 54 (15.5) 47 (14.3) 42 (12.2) 44 (12.8) (7.9) 43 (12.6) REVES ANORMAUX 36 (10.3) 18 (5.5) 19 45 (13.1) 20 (5.9) (3.5) FLATULENCE (5.7) (4.3) (2.9) (5.8) 7 (2.1) 8 (2.4) CONSTIPATION (5.4) 23 (7.0) 13 (3.8) 31 (9.0) (6.5) (1.5) Voyons maintenant le profil de tolérance de la varénicline. Ce tableau présente les événements indésirables les plus fréquents rapportés dans les trois groupes de traitement dans chacune des deux études. Les nausées sont l ’effet indésirable le plus fréquent : 28 - 29 % avec la varénicline contre 7 - 12 % avec le Zyban et 8 - 10 % avec le placebo. Il est cependant intéressant de noter que l ’essentiel des nausées induites par la varénicline sont de natures moyenne et modérée. Les nausées sévères sont heureusement restées rares. Les céphalées ne semblent pas plus importantes sous varénicline que sous placebo. Les rêves anormaux sont plus fréquents avec la varénicline qu ’avec le Zyban ou le placebo. La flatulence et la constipation sont également plus fréquents sous varénicline que sous placebo. Finalement le profil de tolérance rappelle celui de la nicotine : essentiellement caractérisé par des troubles digestifs - au premier rang desquels on trouve les nausées - et des troubles du sommeil - ici des rêves anormaux-.

Études 1 & 2 : Arrêts prématurés de traitement Etude 1 Etude 2 V B P n (%) Tous évènements indésirables 30 (8.6) 50 (15.2) 31 (9.0) 36 (10.5) 43 (12.6) 25 (7.4) Evènements indésirables reliés au traitement 28 (8.0) (13.1) 22 (6.4) 27 (7.9) 38 (11.2) (6.5) Nausées 9 (2.6) 6 (1.8) 1 (0.3) 8 (2.3) Ce tableau présente les taux d ’arrêts prématurés de traitement dus aux effets indésirables. On peut voir, sur les deux lignes du haut, que si on prend d ’abord l ’ensemble des effets indésirables, puis les effets indésirables reliés au traitement, on observe un taux d ’arrêt prématuré de traitement à peu près identique sous varénicline et sous placebo, avec un taux généralement augmenté sous Zyban. En revanche, on trouve un taux d ’arrêt prématuré de traitement plus important dans le groupe traité par varénicline quand il s ’agit des nausées. Notons, que le taux d ’arrêt prématuré de traitement pour nausées est resté inférieur à 3% sous varénicline.

Maintien de l’abstinence : Schéma de l’étude PHASE EN OUVERT DOUBLE-AVEUGLE SUIVI SANS TRAITEMENT varenicline 1mg 2 fois/j Varenicline 1mg 2 fois/j randomisation des patients abstinents Placebo sem 12 24 52 Critère d’efficacité primaire : abstinence continue au cours des semaines 13–24, vérifiée par CO expiré Vous avez ici le schéma de l ’étude de maintien de l ’abstinence. Le but de cette étude était d ’explorer l ’intérêt de prolonger les 12 premières semaines de traitement avec varénicline par 12 semaines supplémentaires : est-ce que 6 mois de traitement apportent un bénéfice par rapport à 3 mois ? Un peu moins de 2000 fumeurs -âgé de 18 à 75 ans, motivés à l ’arrêt du tabac, et fumant au moins 10 cigarettes par jour- ont été inclus dans une première phase de traitement en ouvert avec la varénicline pendant 12 semaines. A l ’issue de cette première phase de 12 semaines de traitement, seuls les sujets abstinents ont été sélectionnés pour poursuivre l ’étude. Ce sont donc les sujets qui étaient totalement abstinents au cours de la 12ième semaine de cette première phase de traitement en ouvert, qui ont été randomisés pour 12 semaines de traitement supplémentaire avec soit (1) à nouveau la varénicline à la dose d ’un mg deux fois par jour, soit (2) du placebo, en double aveugle. Ainsi, la moitié des fumeurs randomisés auront reçu 24 semaines de varénicline, et l ’autre moitié seulement 12 semaines, suivies de 12 semaines de placebo. Enfin, la période de traitement de 12 semaines en double aveugle était suivie d ’une période d ’observation et de soutien jusqu ’à la 52ième semaine. Dans cette étude, le critère d ’efficacité primaire était une abstinence complète du tabac pendant toute la phase de traitement en double aveugle : des semaines 13 à 24. La réalité de l ’abstinence était vérifiée à chaque visite par mesure du CO expiré. Le critère d ’efficacité secondaire était une abstinence complète du tabac jusqu ’à la fin de la période de suivi : des semaines 13 à 52. La réalité de l ’abstinence était toujours vérifiée à chaque visite par mesure du CO expiré. Critère d’efficacité secondaire : abstinence continue au cours des semaines 13–52, vérifiée par CO expiré Patients Hommes ou femmes fumeurs 18-75 ans, motivés à l’arrêt du tabac Moyenne de > 10 cigarettes/jour durant l’année précédente

Étude de maintien de l’abstinence : Abstinence continue confirmée par mesure du CO Semaine 13-24 Semaine 13-52 49,8 70,6 20 40 60 80 100 N=602 Varenicline N=604 Placebo OR=2.47 p<0.0001 Taux de Réponse (%) OR= 1.35 p=0.0126 Vous avez sur votre gauche le critère d ’efficacité primaire : l ’abstinence continue pendant toute la phase de traitement en double aveugle : des semaines 13 à 24. Les patients ayant reçu 24 semaines de varénicline ont eu un taux de réponse de plus de 70%, alors que ceux qui n ’ont reçu que 12 semaines de varénicline, suivies de 12 semaines de placebo, ont eu un taux de réponse de moins de 50%, La différence est hautement significative, avec un odds ratio proche de 2,5. Vous avez sur votre droite le critère d ’efficacité secondaire: l ’abstinence continue à partir de la randomisation, à la semaine 13, jusqu ’à la fin de l ’étude, à la semaine 24. Même si l ’amplitude de la différence est ici moins impressionnante, le bénéfice de 12 semaines supplémentaires de traitement par varénicline se maintient à un an : les patients ayant reçu 24 semaines de varénicline ont eu un taux de réponse à un an de plus de 44%, alors que ceux qui n ’ont reçu que 12 semaines de varénicline, suivies de 12 semaines de placebo, ont eu un taux de réponse à n an de moins de 37%, N=602 Varenicline N=604 Placebo Les chances de succès versus placebo sont x par 1,4 (passant de 49,8% à 70,6%) entre la semaine 13 et 24, et par 1,2 (passant de 37,1% à 44,0%) entre la semaine 13 et 52 OR = odds ratio

Étude de maintien de l’abstinence : Événements indésirables Effets secondaires les plus fréquents (Phase en ouvert) Etude en ouvert V n (%) Nouvellement apparus Double aveugle V P NAUSEES Moyennes* Modérées* Sévères* 645 (33.5) 452 (70.1) 162 ( 25.1) 31 (4.8) 7 (1.2) 5 2 4 (0.7) 4 INSOMNIES 377 (19.6) 16 (2.7) 17 (2.8) CEPHALEES 304 (15.8) 12 (2.0) REVES ANORMAUX 276 (14.3) 6 (1.0) 0 (0) Voyons maintenant le profil de tolérance de la varénicline dans l ’étude de maintien de l ’abstinence. Sont présentés ici les événements indésirables les plus fréquents rapportés dans la phase en ouvert, puis dans la phase en double aveugle, sous varénicline et sous placebo. On retrouve ici encore un signal sur les nausées dans la phase en ouvert. Il est important de noter que les nausées sont rarement apparues dans la phase en double aveugle, ce qui suggère que ce symptôme apparaît essentiellement en début de traitement. Il en est de même pour les insomnies, les céphalées et les rêves anormaux, qui apparaissent rarement dans la deuxième phase de traitement. Rappelons que les céphalées n ’étaient pas rapportés plus fréquemment sous varénicline que sous placebo dans les études d ’efficacité court terme. Quant-à l ’insomnie, elle apparaît à une égale fréquence sous varénicline et placebo dans la phase en double aveugle.

Étude de maintien de l’abstinence : Arrêts prématurés de traitement n (%) n (%) n (%) Tous événements indésirables 229 (11.9) 10 (1.7) 8 (1.3) événements indésirables liés au traitement 200 (10.4) 6 (1.0) 4 (0.7) Nausées 62 (3.2) 0 (0) 0 (0) Phase en ouvert V Double aveugle V P On observe une tendance identique avec les taux d ’arrêts prématurés de traitement dus aux effets indésirables : ils interviennent essentiellement en début de traitement. Nous avions vu dans les études court terme que le taux d ’arrêt prématuré n ’était pas plus élevé sous varénicline que sous placebo, quand il s ’agit de l ’ensemble des événements indésirables, ou bien des seuls événements indésirables liés au traitement. C ’est confirmé ici dans la phase en double aveugle. Quant-aux nausées, elles ont rarement induit un arrêt prématuré de traitement dans la première phase de traitement en ouvert, et il n ’y a eu ensuite strictement aucun arrêt prématuré de traitement pour nausées dans la deuxième phase de traitement.

Nonpharmacologic Treatment for Smoking Cessation 1.56 (1.38–1.77) >16,000 13 Proactive Telephone counseling4 Vs less intensive interventions 2.04 (1.60–2.60) 2.17 (1.37–3.45) >4,000 815 16 7 Group counseling3 Vs self-help Vs no intervention 1.56 (1.32–1.84) >6,000 18 Individual counseling2 Vs minimal behavior intervention 1.74 (1.48–2.05) 1.44 (1.24–1.67) >13,000 >9,000 17 15 Physician advice1 Brief vs no advice (usual care) Intensive vs minimal advice 1.24 (1.07–1.45) 11 Self-help5 Pooled OR* (95% CI) N Participants Trials Comparison Key Point Nonpharmacological approaches to quitting smoking are generally more effective than no intervention, but the effects are modest. Even a brief amount of physician advice increases likelihood of quitting success. Background A number of Cochrane reviews have analyzed the efficacy of nonpharmacological interventions for quitting smoking over a minimum of 6 months, including self-help with tailored or standard materials,1 telephone counseling,2 group3 and individual4 counseling, and physician advice.5 These methods have been tested in thousands of smokers. In general, all are more effective compared with no intervention, but the effects are modest.1–5 The OR for self-help materials versus no intervention (n = 11 trials) was 1.24. Self-help materials that were tailored for the characteristics of individual smokers were slightly more effective compared with standard materials (OR = 1.42; n = 17 trials).1 Both telephone (n = 13 trials) and individual counseling (n = 18 trials) yielded an OR of 1.56 compared with less intensive/minimal interventions.2,4 Group therapy was the most effective nonpharmacological intervention, with an OR of 2.04 versus self-help (n = 16 trials) and 2.17 versus no intervention (n = 7 trials), but was tested in the fewest number of patients: 4,395 and 815 patients, respectively.3 Analysis of the trials investigating physician advice as an intervention found that even brief advice was effective in increasing the OR for quitting smoking (1.74; n = 17 trials).5 References 1. Lancaster T, Stead LF. Self-help interventions for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001118. 2. Stead LF, Lancaster T, Perera R. Telephone counselling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD002850. 3. Stead LF, Lancaster T. Group behaviour therapy programmes for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD001007. 4. Lancaster T, Stead LF. Individual behavioural counselling for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD001292. 5. Lancaster T, Stead L. Physician advice for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000165. *Abstinence assessed at least 6-months following intervention 1. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000165. 2. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(2):CD001292. 3. Stead LF, Lancaster T. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD001007. 4. Stead LF et al. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD002850. 5. Lancaster T, Stead LF. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD001118.

Efficacy of Nicotine Replacement Therapy (NRT)1,2 Comparison 103 1.42 (1.14–1.76) N Trials N Participants Pooled OR (95% CI) Gum 52 17,783 1.66 (1.52–1.81) Patch 37 16,691 1.81 (1.63–2.02) Nasal spray 4 887 2.35 (1.63–3.38) Inhaler 4 976 2.14 (1.44–3.18) Tablets/lozenges 4 2739 2.05 (1.62–2.59) Combination vs single type Key Point All types of NRT increase the odds of quitting, with little difference among methods. Background A Cochrane systematic review of the NRT literature found that all types of NRT significantly increase the odds of quitting with little difference between methods. However, NRT efficacy compared with placebo remains suboptimal with an OR of 1.77 ranging from 1.66 for gum to 2.14 for the inhaler.1,2 References 1. Silagy C, Lancaster T, Stead L, Mant D, Fowler G. Nicotine replacement therapy for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000146. 2. Stead L, Lancaster T. Nicotine replacement therapy for smoking cessation: Cochrane systematic review. Int J Epidemiol. 2005;34:1001–1003. 7 3202 Any NRT vs control 39,503 1.77(1.66–1.88) 1. Silagy c et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD000146. 2. Stead L, Lancaster T. Int J Epidemiol. 2005;34:1001–1003.

Antidepressants for Smoking Cessation 2.79 (1.70–4.59) 703 4 Nortriptyline alone vs placebo 1.53 (0.90–2.61) 318 2 Nortriptyline plus nicotine patch vs placebo 2.14 (1.49–3.06) 1021 6 All nortriptyline vs placebo 1.99 (1.73–2.30) 7171 21 All bupropion vs placebo 1.60 (1.09–2.34) 728 Bupropion plus nicotine patch vs placebo 2.06 (1.77–2.40) 6443 19 Bupropion alone vs placebo Pooled OR (95% CI) N Participants N Trials Comparison . Key Point Data from multiple trials have outlined the efficacy of specific antidepressant therapy (bupropion, nortriptyline) for quitting smoking. Background Multiple trials have been conducted investigating antidepressant therapy, including bupropion, nortriptyline, and several selective serotonin-reuptake inhibitors (SSRIs), for quitting smoking. A Cochrane review of the literature found 24 trials studied the use of bupropion therapy either alone or in combination with other methods (eg, NRT). Analysis of data from 19 trials that investigated bupropion monotherapy resulted in an OR of 2.06 for success in quitting smoking. Two trials of bupropion plus NRT patch treatment compared with placebo yielded an OR of only 1.60. The combined OR for all trials of bupropion versus placebo was 1.99.1 Compared with bupropion, fewer trials have been conducted with nortriptyline (24 vs 6, respectively), and in the whole of the published literature, it has only been tested for quitting smoking in approximately 500 smokers.1,2 A Cochrane analysis of all available data revealed an OR of 2.14 for quitting smoking. This increased slightly to 2.79 when only the trials of nortriptyline monotherapy were included in the analysis.1 There is limited or no evidence of long-term benefit with other antidepressants including the monoamine oxidase inhibitor, moclobemide, the atypical, venlafaxine, or the selective serotonin reuptake inhibitors, fluoxetine, sertraline, and paroxetine.1 References 1. Hughes J, Stead L, Lancaster T. Antidepressants for smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000031. 2. Hughes JR, Stead LF, Lancaster T. Nortriptyline for smoking cessation: a review. Nicotine Tob Res. 2005;7:491–499. Limited or no evidence of long-term benefit with other antidepressants, including fluoxetine, sertraline, paroxetine, moclobemide, and venlafaxine, Hughes JR et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(4):CD000031.

LE RIMONABANT MECANISME D ’ACTION RESULTATS RESULTATS - Antagoniste des récepteurs cannabinoïdes CB1 (cerveau - adipocytes) - Double effet : limitation du syndrome de manque voire « craving » et contrôle de l ’équilibre énergétique (sevrage tabagique - limitation de la prise de poids) RESULTATS RESULTATS ETUDE STRATUS-EUROPE - 787 fumeurs (m=23c/j), randomisation : 20 mg, 5 mg, placebo. Traitement 10 semaines, arrêt total du tabagisme à J15. - 36 % des patients sous 20 mg avaient arrêté (versus 20 % sous 5 mg ou placebo ; ces derniers avaient pris 84 % de plus de poids que sous 20 mg de Rimonabant) ETUDE STRATUS-EUROPE - 787 fumeurs (m=23c/j), randomisation : 20 mg, 5 mg, placebo. Traitement 10 semaines, arrêt total du tabagisme à J15. - 36 % des patients sous 20 mg avaient arrêté (versus 20 % sous 5 mg ou placebo ; ces derniers avaient pris 84 % de plus de poids que sous 20 mg de Rimonabant) ETUDE RIO-EUROPE - 1036 obèses, rimonabant 20 mg 12 mois, légère restriction calorique. -  poids moyenne : 9 kgs,  tour de taille : 9 cm,  HDL : 23 %,  TG : 15 % RETIRE DU MARCHE EN 2008

VARENICLINE: AGONISTE DES RECEPTEURS NICOTINIQUES 42 OR IC 95% 12semaines versus placebo Varenicline – abstinence continue à S52 (4 études) 52 semaines versus placebo Varenicline – abstinence ponctuelles à S52 (1 étude) 3,22 6,71 2,43-4,27 3,35-13,45 12 semaines versus Bupropion Varenicline – abstinence continue à S52 (3 études) 1,66 1,28-2,16 Cochrane Database Syst Rev Cahill, et al 2007 Action de limitation du manque et du craving Souligne le rôle de la nicotine et de ses récepteurs dans la dépendance tabagique.

Effets sur troubles neuropsychiatriques: Analyse combinée des 10 essais varénicline vs placebo TONSTAD et al (2010) Psychiatric adverse events in randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials of varenicline: a pooled analysis, Drug Saf, 33, 289-301.

80 660 fumeurs âgés de 18 à 95 ans Initiation d’un nouveau traitement pharmacologique dans le sevrage tabagique • Substitut nicotinique (n= 63 265) • Varénicline (n= 10 973) • Bupropion (n= 6 422) GUNNELL, D., IRVINE, D., WISE, L., DAVIES, C. & MARTIN, R. M. (2009) Varenicline and suicidal behaviour: a cohort study based on data from the General Practice Research Database, BMJ, 339, b3805

Varénicline: pas d’excès de risque Hazard ratio (IC 95%) Nicotine Bupropion Varénicline TS + suicides 1,0 1,17 (0,59-2,32) 1,12 (0,67-1,88) Idées suicidaires 1,20 (0.28-5,12) 1,43 (0,53-3,85) Initiation d’un traitement antidépresseur 0,91 (0,77-1,07) 0,88 (0,77-1,00) GUNNELL, D., IRVINE, D., WISE, L., DAVIES, C. & MARTIN, R. M. (2009) Varenicline and suicidal behaviour: a cohort study based on data from the General Practice Research Database, BMJ, 339, b3805

Combinaison thérapies Méta-analyses : efficacité (OR) et taux d’abstinence (%) estimé pour différents médicaments et combinaisons médicamenteuses vs placebo au 6ème mois (83 études – USDPHHS, 2008) PLACEBO 80 1,0 13,8 Monothérapies Nicotine Gum (6-14 weeks) 15 1,5 (1,2 – 1,7) 19,0 (16,5 – 21,9) Nicotine Nasal Spray 4 2,3 (1,7 – 3,0) 26,7 (21,5 – 32,7) High-Dose Nicotine Patch (>25 mg) (These included both standard or long-term duration) 2,3 (1,7-3,0) 26,5 (21,3-32) Long-Term Nicotine Gum (> 14 weeks) 6 2,2 (1,5 – 3,2) 26,1 (19,7 – 33,6) Varenicline (1 mg/day) 3 2,1 (1,5 – 3,0) 25,4 (19,6 – 32,2) Nicotine Inhaler 2,1 (1,5 – 2,9) 24,8 (19,1 – 31,6) Clonidine 2,1 (1,2 – 3,7) 25,0 (15,7 – 37,3) Bupropion SR 26 2,0 (1,8 – 2,2) 24,2 (22,2 – 26,4) Nicotine Patch (6-14 weeks) 32 1,9 (1,7 – 2,2) 23,4 (21,3 – 25,8) Long-Term Nicotine Patch (> 14 weeks) 10 1,9 (1,7 – 2,3) 23,7 (21,0 – 26,6) Nortriptyline 5 1,8 (1,3 – 2,6) 22,5 (16,8 – 29,4) Varenicline (2 mg/day) 3,1 (2,5 - 3,8) 33,2 (28,9 – 37,8) Combinaison thérapies Patch (long-term ; > 14 weeks) + ad lib NRT (oral or spray) 3,6 (2,5 - 5,2) 36,5 (28,6 –45,3) Patch + Bupropion SR 2,5 (1,9 - 3,4) 28,9 (23,5 – 35,1) Patch + Nortriptyline 2 2,3 (1,3 - 4,2) 27,3 (17,2 – 40,4) Patch + Inhaler 2,2 (1,3 - 3,6) 25,8 (17,4 – 36,5) Patch + Second génération antidepressants (paroxetine, venlafaxine) 2,0 (1,2 - 3,4) 24,3 (16,1 – 35,0)

Consultation individuelle 1,7 (1,4 – 2,0) 16,8 (14,7 – 19,1) Méta-analyse (2000) efficacité en fonction du mode d’intervention (58 études–USDPHHS, 2000) Durée totale de consultation Nombre de bras d’études Odds ratio (IC 95 %) Taux de sevrage estimé (%) (IC 95 %) Pas de consultation 20 1,0 10,8 Autosoins 93 1,2 (1,02 – 1,3) 12,3 (10,9 – 13,6) Contact téléphonique 26 1,2 (1,1 – 1,4) 13,1 (11,4 – 14,8) Groupe 52 1,3 (1,1 -1,6) 13,9 (11,6 – 16,1) Consultation individuelle 1,7 (1,4 – 2,0) 16,8 (14,7 – 19,1) Méta-analyse (2008) efficacité et taux de sevrage estimé pour les associations de médicament + soutien vs médicaments seuls (18 études – USDPHHS, 2008) traitement Nombre de bras d’études Odds ratio (IC 95 %) Taux de sevrage estimé (%) (IC 95 %) Médicament seul 8 1 21,7 Médicament + soutien 39 1,4 (1,2 – 1,6) 27,6 (25 – 30,3) Méta-analyse (2008) efficacité et taux de sevrage estimé en fonction du nombre de consultations avec médicament associé vs médicaments seuls (18 études – USDPHHS, 2008) traitement Nombre de bras d’études Odds ratio (IC 95 %) Taux de sevrage estimé (%) (IC 95 %) 0-1 cons + méd 13 1 21,8 2-3 cons + méd 6 1,4 (1,1 – 1,8) 28 (23 – 33,6) 4-8 cons + méd 19 1,3 (1,1 – 1,5) 26,9 (24,3 – 29,7) > 8 cons + méd 9 1,7 (1,3 -2,2) 32,5 (27,3 – 38,3)

Méta-analyse (2000) efficacité en fonction de la durée globale de consultation (35 études – USDPHHS, 2000) Durée totale de consultation Nombre de bras d’études Odds ratio (IC 95 %) Taux de sevrage estimé (%) (IC 95 %) Pas de consultation 16 1,0 11,0 Durée globale consultation : 1-3 minutes 12 1,4 (1,1 – 1,8) 14,4 (11,3 – 17,5) 4-30 minutes 20 1,9 (1,5 – 2,3) 18,8 (15,6 – 22,0) 31-90 minutes 2,3 (2,3 -3,8) 26,5 (21,5 – 31,4) 91-300 minutes 3,2 (2,3 – 4,6) 28,4 (21,3 – 35,5) > 300 minutes 15 2,8 (2,0 – 3,9) 25,5 (19,2 – 31,7) Méta-analyse (2000) efficacité et taux de sevrage estimé en fonction des catégories d’intervenants (29 études – USDPHHS, 2000) Nombre de bras d’études Odds ratio (IC 95 %) Taux de sevrage estimé (%) (IC 95 %) Non clinicien 16 1,0 10,2 Auto soin 47 1,1 (0,9 – 1,3) 10,9 (9,1 – 12,7) Non médecin 39 1,7 (1,3 – 2,1) 15,8 (12,8 – 18,8) Médecin 11 2,2 (1,5 – 3,2) 19,9 (13,7 – 26,2) Méta-analyse (2000) efficacité et taux de sevrage estimé en fonction du nombre d’intervenants (29 études – USDPHHS, 2000) Nombre de bras d’études Odds ratio (IC 95 %) Taux de sevrage estimé (%) (IC 95 %) Non clinicien 30 1 10,8 Type de soignant 50 1,8 (1,5 – 2,2) 18,3 (15,2 – 21,1) 2 types 16 2,5 (1,9 – 3,4) 23,6 (18,4 – 28,7) ≥ 3 types 7 2,4 (2,1 -2,9) 23 (20 – 25,9)

DISCUSSION. 1. LA PRISE EN CHARGE EST CODIFIEE (France, USA, etc). ELLE DOIT OBEIR AUX REGLES DE L’EVIDENCE BASED MEDICINE MAIS S’ADAPTER AUX BESOINS DE CHAQUE FUMEUR. - Importance de l’évaluation initiale (alliance et décisions thérapeutiques). - Clinique, outils, expérience du thérapeute. - Différents niveaux d’intervention (prise en charge globale). CONDUITE DE LA PRISE EN CHARGE (ROLES RESPECTIFS DE THERAPEUTE ET FUMEURS AUTOUR D’UN OBJECTIF COMMUN). 2. QUE PENSER DE TOUTES CES “METHODES” ? EVALUATION DIFFICILE ET METHODOLOGIE SOUVENT PEU RIGOUREUSE. DES REGLES CLAIRES DOIVENT ETRE DEFINIES. - Objectif, population (inclusion, exclusion). - Définition de la prise en charge et du suivi. - Validation de l’arrêt. DES BIAIS METHODOLOGIQUES. - Il n’ y a pas de “fumeur moyen”. - Les essais cliniques sont réalisés dans des centres spécialisés. - Arrêt et maintien dans l’abstinence sont des notions différentes (rôle du suivi).

CONCLUSION. LE “FUMEUR MOYEN” N’EXISTE PAS, COMMENT FACILITER L’ARRET ? DEVELOPPER LES MOYENS D’AUTO ASSITANCE. LES THERAPIES DE GROUPE ONT UNE EFFICACITE. AMELIORER L’IMPLICATION ET LA COMPETENCE DES ACTEURS SANITAIRES. HIERARCHISER ET COORDONNER L’INTERVENTION EN TABACOLOGIE. TOUTE AIDE EST-ELLE BONNE A PRENDRE ? TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE (TNS) : EFFICACITE INDEPENDANTE DU SOUTIEN ASSOCIE. LE SEVRAGE TABAGIQUE ELEMENT INCONTOURNABLE DE LA LUTTE CONTRE LE TABAGISME (Prévention, Contrôle du tabac, etc), ATTITUDE CRITIQUE.

QCM 1 LA CONSULTATION INITIALE D’AIDE A L ’ARRET DU TABAGISME EVALUE : l’histoire du tabagisme et les tentatives d’arrêt antérieurs Vrai  Faux  les éléments du pronostic (troubles anxio-dépressifs, Vrai  Faux   co-dépendance) le niveau de dépendance par le test de Fagerström Vrai  Faux   le niveau d ’anxiété dépression par le test HAD Vrai  Faux  le niveau de motivation à l ’arrêt par le test de RICHMOND Vrai  Faux   les freins à la tentative d’arrêt Vrai  Faux   LORS DES CONSULTATIONS DE SUIVI, ON DOIT : à chaque consultation, fixer la date de la suivante Vrai  Faux  assurer un suivi  6 mois (12 mois) Vrai  Faux  valider l’arrêt : mesure du COE Vrai  Faux  apprécier la qualité de vie et réaliser test HAD Vrai  Faux  Evaluer syndrome de sevrage et craving Vrai  Faux  Rechercher des effets secondaires du sevrage Vrai  Faux   PROTOCOLE D’INTERVENTION : Utilisez vous dans votre pratique professionnelle un protocole OUI   NON  Si NON envisagez-vous d’en utiliser un OUI   NON  x x x x x x x x x x x x

QCM 2 VRAI FAUX La Substitution Nicotinique (SN) est contre-indiquée chez les cardiaques et femmes enceintes. Les formes galéniques ne peuvent être associées. Les grands principes de la SN sont : éviter le sous dosage initial, durée du traitement suffisante, diminution progressive de la posologie. La SN (versus placebo) permet de doubler le taux d ’arrêt à court terme (fin du traitement) et long terme (12 mois). La SN peut donner lieu à des abstinences temporaires ou à une stratégie de réduction de la consommation. L’association des formes galéniques (FO et TD) accroît le taux de succès dans l’arrêt à long terme (vs une seule forme). Chez le fumeur fortement dépendant, les FO les plus dosés permettent d’améliorer significativement la réduction de la consommation de tabac et l’abstinence durable. Le dosage de la cotinine permet d’adapter le TNS X X X X X X X

EFFETS SECONDAIRES DU SEVRAGE ET/OU MEDICAMENTS DU SEVRAGE QCM 3 EFFETS SECONDAIRES DU SEVRAGE ET/OU MEDICAMENTS DU SEVRAGE SYNDROME DE MANQUE NICOTINE (PATCH) NICOTINE (ORALE) BUPROPRION VARENICLINE Activité onirique accentuée, durée de nuit raccourcie, absence d’asthénie psychique ou physique au réveil Prise de poids, impression de faim, constipation, bradychardie Eruption cutanée prurigineuse apparaissant quelques jours après le début de la tentative. Hoquet, gastralgies, aphtes. Syndrome cutané sévère avec fièvre, arthralgies ou convulsions Hypotension, bradycardie, asthénie psychique et/ou physique, constipation Nausées, troubles du sommeil, colopathie, vertiges x x x x x x x x x x x x

EFFETS SECONDAIRES DU SEVRAGE ET/OU MEDICAMENTS DU SEVRAGE QCM 4 EFFETS SECONDAIRES DU SEVRAGE ET/OU MEDICAMENTS DU SEVRAGE SYNDROME DE MANQUE NICOTINE (PATCH) NICOTINE (PERLINGUALE) BUPROPRION VARENICLINE Absence de manque mais tachycardie, hypertension artérielle et bouffées vasomotrices Céphalées, palpitations, tachycardie, gastralgies, excitation, diarrhée Difficulté de concentration, diminution des capacités mnésiques, impression de « tête vide » Sécheresse buccale, agueusie, nausées. Flatulences, nausées, troubles du sommeil Irritabilité, colère, tremblement, accès de violence, impatience. X ? X ? X ? X ? X X ? X X ? ?