SOIREE MEDICALE Mercredi 15 Novembre 2006 STEATOSE HEPATIQUE NON ALCOOLIQUE NASH CANCER COLIQUE : PROGRES THERAPEUTIQUES

INTRODUCTION NASH : partie du spectre plus large des stéatoses non alcooliques 3° hépatopathie la plus fréquente Gravité de la pathologie : Progression vers la fibrose hépatique pour 25 à 30 % des patients Cirrhose 10 à 15 %

7.9% population des USA->élévation des transaminases chronique CAUSES HABITUELLES D’ELEVATION CHRONIQUE DES TRANSAMINASES : Alcool>50g:j NASH(syndrome polymétabolique) AgHBS AcVHC Ac anti noyau-anti muscle lisse-anti microsome foie et rein Alpha 1 antitrypsine (déficit alpha 1 antitrypsine) Ceruloplasmine-cuprémie des 24h(maladie de Wilson) Coefficient de saturation de la sidérophiline(Hémochromatose)

CAUSES INHABITUELLES D’ELEVATION DES TRANSAMINASES (10% DES CAS) Affections Test diagnostique Hyperhémolyse NFS-réticulocytes- haptoglobine Atteintes musculaires CPK Macro ASAT Electrophorèse Hyperthyroïdie TSH Insuffisance surrénale Test au synacthène Maladie coeliaque Ac anti endomysium

PHYSIOPATHOLOGIE Augmentation de l’apport d’acides gras Accumulation hépatique des triglycérides Résistance à l’insuline Augmentation de la lipolyse Stéatose Hyperinsulinémie Peroxydation Diminution de la synthèse des lipoprotéines Cytokines Leptine Stéato hépatite Hypothèse des « deux coups » pour la stéato-hépatite -accumulation des triglycérides dans l’hépatocyte -stress oxydatif->inflammation et fibrose

Les lésions de la NASH (stéato hépatite non alcoolique) vont de la stéatose simple(lésion réversible) à la cirrhose. Elles partagent la particularité de ressembler à une hépatopathie alcoolique et de survenir sur un terrain non alcoolique

ETIOLOGIE Obésité : 40 à 100% (IMC>30kg/m2) répartition de la masse adipeuse(tour de taille/tour de hanche) Diabète de type II : 20 à 75 % / Hyperinsulinémie HOMA (Homeostasis Model Assessment Of Insulin Resistance) Ins(µUI/ml)xGly(mmol/l) /22.5 (résistance >3) Hyperlipidémie : 20 à 52 % =>syndrome métabolique IDF 2005 Obésité abdominale > ou =94 cm H,80 cm F et au moins 2 des critères suivants .Trigly >ou=1.7 mmol/l .HDL<1 mmol/l H , 1.3 mmol/l F .TA> ou =130/85 ou ++ .Glycémie à jeun> ou =5.6 mmol/l

AUTRES ETIOLOGIES Médicaments : corticoïdes,tamoxifène,amiodarone,diltiazem Nutrition parentérale Lipodystrophie Maladies métaboliques rares : abétalipoprotéinémie

BIOLOGIE Le plus souvent: patients asymptomatiques, hépatomégalie inconstante Elévation des transaminases modérée (ALAT>ASAT) Elévation modérée de la gammaGT Perturbation du bilan martial (augmentation de la ferritine) avec concentration hépatique en fer(et rapport CHF/âge) normaux

IMAGERIE L’échographie méconnaît la stéatose 1 fois sur 3 Le meilleur examen pour apprécier la stéatose est l’IRM, mais elle ne fait pas la distinction stéatose simple et stéato hépatite

DIAGNOSTIC PONCTION BIOPSIE FOIE AVANTAGES Stéatose macrovésiculaire Inflammation,fibrose Autres lésions .surcharge en fer .maladie associée Gold standard INCONVENIENTS Risque mortalité 0.3% morbidité 0.03% Non renouvelable facilement Fiabilité prise en défaut .variabilité échantillonnage .taille de l’échantillon Coût

DIAGNOSTIC ELASTOMETRIE FibroScan® Electronique spécifique Carte d'acquisition des ultrasons Traitement de signal numérique Ordinateur intégré Base de données patients Mesure de l'élasticité

DIAGNOSTIC MARQUEURS SERIQUES Simple-reproductible Validation externe Variables faciles à doser-peu chères Peu sensibles aux conditions de dosage

Fibrotest Actitest(VHC) Bilirubine totale GCT Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Alpha 2 macroglobuline (ALAT)

Stéato test NASH test 13 marqueurs Age,sexe,poids,taille Alpha 2 macroglobuline Haptoglobine Apolipoprotéine A1 Bilirubine totale GCT Triglycérides Cholestérol N0 : pas de Nash ALAT N1 : Nash possible ASAT N2 : Nash

EVOLUTION Risque évolutif du NASH : fibrose et cirrhose YOUNOSSI(Hépatol 1999) : cirrhose cryptogénétique 5/59 (12%) patients ayant initialement une NASH RATZIU(Hépatol 2002) : 37 patients ayant une cirrhose cryptogénétique, 27/37 sont considérées comme « post NASH » IMC >25 au cours des 10 années préalables .diagnostic plus tardif (6° décade) .sévérité comparable aux cirrhoses post virales C .CHC aussi fréquent qu’en cas de cirrhose post virale C

A qui proposer une PBF? RATZIU (2000) => ALAT>2N Facteurs prédictifs de NASH HTA? HOMA? => intérêt de porter le diagnostic de NASH en l’absence de tout traitement reconnu? Obésité IMC>28 +50ans +TG > 1.7 mmol/l

RECOMMANDATIONS THERAPEUTIQUES CORRECTION DES FACTEURS DE RISQUE -importance du fructose(conversion en triglycérides) -régime hypocalorique(déficit de 500 à 1000kcal/j) -exercice physique régulier(sensibilité musculaire à l’insuline améliorée) -diminution consommation alcool

-traitement pharmacologique de l’obésité BMI>30kg/m2 BMI>27kg/m2+comorbidité Orlistat (XENICAL*) Sibutramine(SIBUTRAL*) diminution ALAT,stéatose(écho) augmentation Ph alc pas d’évolution histologique -chirurgie bariatrique BMI>40kg/m2 BMI>35kg/m2+comorbidité

TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE -hépatoprotecteur AUDC : étude négative sur amélioration stéatose,inflammation,fibrose Lindor(Hépatology 2004) ( méthodologie discutable?) -réduction de l’insulinorésistance Thiazolinediones Pioglitazone (ACTOS*) Rosiglitazone(AVANDIA*) amélioration histologique:proglitazone+vit E versus vit E Sanyal(Hepatology 2004) mais toxicité hépatique =>pause thérapeutique Metformine:diminution des transaminases Marchesini(Lancet 2001)

CANCEROLOGIE DIGESTIVE (CANCER DU COLON)

INCIDENCE Nbre cancers en France en 2000 (GCB 2004) : 161 025 H et 117 228 F Nbre cancers digestifs : 36 557 H ( 22.9%) et 25 508 F ( 21.8%) Cancer colo rectal : 36 300 cas/an (13%) Cancer gastrique : 7 000 cas/an Cancer primitif du foie : 6 000 cas/an Homme : colon-rectum* 53% foie* 14 % œsophage 10 % estomac 10 % pancréas* 7 % Femme : colon-rectum* 66 % estomac 12 % pancréas* 12 % biliaire 5 % œsophage* 4 % foie* 4 %

PREVENTION : Dépistage du cancer colorectal Hemoccult II : . réduction de mortalité spécifique par cancer colorectal de 14 à 18 % après 10 ans de surveillance biennale .condition de participation d’au moins 50 % de la population .spécificité 95 à 98 % .sensibilité 50 % pour le cancer 20 à 40 % pour les polypes

Classification TNM Stade I : T1-T2, N0, M0 Tis T1 T2 T3 T4 Sous muqueuse Musculeuse Séreuse Stade I : T1-T2, N0, M0 Stade II : T3-4, N0, M0 Stade III : tout T, N1-2, M0 Stade IV : tous T, tous N, M1 N0 : pas de métastase ganglionnaire N1 : 1-3 métastases ganglionnaires N2 : >3 métastases ganglionnaires Cours FFCD 28/9/2006

Cancer colorectal : pronostic Stade III Stade IV 40% <5% Tis T1 T2 T3 T4 Extension à un organe adjacent Stade I Stade II Survie à 5 ans 90% 80% Cours FFCD 28/9/2006

Quelles recommandations ? Thesaurus 2005 Examen de 12 ganglions minimum Stade I (T1-T2, N0) : traitement chirurgical seul Stade II (T3-T4, N0) : Pas de chimio en l’absence de facteur de mauvais pronostic Alternative : décision au cas par cas, avis éclairé du patient en cas de : tumeur T4, perforation, tumeur peu différenciée, invasion veineuse, lymphatique ou périnerveuse, GG<12 Stade III (tous T, N1 ou N2) : chimio adjuvante FOLFOX 4, 6 mois début avant J42 Alternatives : LV5FU2 ou FUFOL ou 5FU oral Cours FFCD 28/9/2006

En pratique pour les stades II Accord éclairé du patient si traitement Gain de survie à 5 ans # 2 à 4% Risque du traitement : effets secondaires, mortalité <1% Tenir compte de l’espérance de vie Absence de preuve directe de l’efficacité de la chimiothérapie adjuvante pour les stade II avec facteurs de mauvais pronostic Recommandations ASCO 2004 Pas de traitement systématique Poursuite des essais cliniques Accord éclairé du patient si traitement Estimation du risque : http://www.mayoclinic.com/calcs Gill S JCO 2004 Cours FFCD 28/9/2006

Gain de survie obtenu avec la chimiothérapie 5FU-levamisol vs chirurgie, stade III : Moertel, NEJM 1990 Réduction du risque de récidive de 41% (p<0,0001) et de la mortalité de 33% (p>0,006) FUFOL vs chirurgie, stade II + III : IMPACT, Lancet 1995 Réduction du risque de récidive de 35% (p<0,0001) et de la mortalité de 22% (p=0,029) Survie sans récidive Cours FFCD 28/9/2006

Apport de l’oxaliplatine Réduction du risque de récidive à 3 ans (stade II et III) absolue de 5,3% (78,2 vs 72,9), relative 23% (André, NEJM 2004) Majoration de la toxicité grade 3-4 Neutropénie Diarrhée vomissements neuropathie DC LV5FU2 0,2 6,6 1,4 0,2 0,5 FOLFOX4 41 10,8 5,8 12,4 0,5 * Cours FFCD 28/9/2006

10 à 20% 80 à 90% Position du problème CCR METASTASES HEPATIQUES RESECABLES D'EMBLEE 10 à 20% NON RESECABLES 80 à 90% R. Adam et al, Annals of Surgical Oncology, 2001

Stratégies Oncochirurgicales La survie des patients réséqués varie de 30 à 60 % à 5 ans Les résultats sont en amélioration grâce À une meilleure expertise chirurgicale imagerie plus performante chimiothérapie périopératoire efficace Stratégies Oncochirurgicales Position du problème

Position du problème / concepts La survie des patients réséqués R0 est indépendante des critères initiaux de résécabilité des métastases critères de non résécabilités techniques sont différents des critères de non-indication à la résection d’emblée Critères techniques Critères oncologiques Permettre un down-sizing des métastases Éliminer les micro-métastases ROLE ESSENTIEL DE LA CHIMIOTHERAPIE D ’INDUCTION

Définitions Chimiothérapie adjuvante post-opératoire Chimiothérapie néo-adjuvante pré-opératoire ou d’intervalle Chimiothérapie d’induction rendre réséquables les métastases

Études prospectives de phase III Etude Année N Chimiothérapie Réponses Malades objectives (%) réséqués (%) Oxaliplatine Giacchetti 2000 100 Ox-Fu-LV(chrono) 53 21 De Gramont 2000 210 Folfox4 51 6,7 Goldberg 2004 267 Folfox 45 4,1 Tournigan 2004 111 Folfox6 56 13 Irinotecan Tournigand 2004 109 Folfiri 56 7 Goldberg 2004 264 IFL 31 0,75 Oxaliplatine et irinotecan Goldberg 2004 264 Irinox 35 4.1 Goldberg 2004 264 Irinox 35 4,1 Irinox

3 objectifs de la chimiothérapie d’induction 1. Prévenir les récidives et améliorer la survie après hépatectomie 2. Augmenter la réséquabilité 3. Sélection des patients susceptibles de bénéficier réellement de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour la réalisation de l’acte chirurgical 3. Sélection des patients susceptibles de bénéficier réellement de la chirurgie et le choix du « bon moment » pour la réalisation de l’acte chirurgical

Thérapeutiques ciblées et chimiothérapie d’induction Amélioration du taux de réponse objective de l’ordre de 10 % avec le bevacizumab par rapport aux bithérapies Taux de réponse en phase III en attente pour erbitux (45 à 70 % en phase II) Les taux de réséquabilité varient de 15 à 25 % (dans les phase II) Contrainte du respect de délai avant (6 semaines) et (4 semaines) après la cicatrisation pour le bévacizumab Associations en cours d’évaluation Thésaurus 2006 : plus ou moins bevacizumab (accord d’experts)

Les recommandations (RCP 2003) : une chimiothérapie d’induction est indiquée chez les patients qui peuvent devenir secondairement résécables une bithérapie irinotécan ou oxaliplatine + 5FU/AF est recommandée d’emblée plus ou moins bevacizumab (thésaurus 2006) le 5FU/AF seul n’est pas indiqué pas de recommandation de choix d’une bithérapie par rapport à l’autre évaluation en commission multidisciplinaire tous les 2 à 3 mois proposer la résection dès qu’elle est réalisable sans attendre la « disparition » des métastases discuter au cas par cas la poursuite de la même chimiothérapie en post-opératoire

MH non résécables d’emblée

METASTASES HEPATIQUES NON RESECABLES QUAND DEBUTER LA CHIMIOTHERAPIE ? Faut-il traiter dès le diagnostic ou attendre ? CT dès 1er S. CT Précoce P SG en mois 9 14 < 0,02 PFS en mois 3 8 < 0,001 Survie Sans 2 10 < 0,001 Symptôme en mois CT dès le diagnostic de métastases non résécables. Nordic G1 Tumor Adj. Therapy group - JCO - 1992.

CANCERS COLO-RECTAUX METASTATIQUES. ? Traitement symptomatique 5 FU L-OHP + LV5FU2 FOLFIRI FOLFOX FOLFIRI-Avastin FOLFOX/ Campto-Erbitux FUFOL LV5FU2 CAMPTO + 5FU/AF

Faut-il proposer une pause thérapeutique ? Essai de phase III F. Maindrault ASCO 2006 Folfox 7 suivi d’une maintenance et réintroduction R Folfox 7 suivi d’une pause et réintroduction 202 patients Essai optimox 2

Resultats essai Optimox 2 Bénéfice en qualité de vie probable Résultats comparables malgré 4,6 mois d’arrêt de chimiothérapie Bénéfice en qualité de vie probable

BIOTHERAPIES (Thérapeutiques ciblées) Bithérapie « cytotoxiques conventionnelles » 5FU+Oxaliplatine ou Irinotecan médiane de survie 21 mois->blocage replication d’ADN Biothérapies « cytostatiques ciblées » fixent sur des récepteurs transmembranaires(RTK) blocage du domaine extra-membranaire par un Ac monoclonal : suffixe mab(anti EGFR=cétuximab,anti VEGF=bevacizumab)

ANTI ANGIOGENESE Transduction du signal Néovascularisation Noyau AC anti VEGF ITK Néovascularisation Transduction du signal Noyau

BEVACIZUMAB - CANCER COLORECTAL METASTATIQUE Survie médiane (mois) IFL + bevacizumab: 20,3 (95% CI: 18,46–24,18) IFL + placebo: 15,6 (95% CI: 14,29–16,99) vs 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 Probabilité de survie IFL + bevacizumab IFL + placebo 15,6 20,3 0 10 20 30 40 Survie (mois) CI = confidence interval Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Hazard ratio (HR) = 0,66 (95% CI: 0,54–0,81) p=0,00003

Récepteur cellulaire Membrane cellulaire Transduction du signal Noyau

Conclusions Conclusions ASCO 2006 : cancer colorectal métastatique : espoir d’un gain majeur en survie globale !! Coût élevé : Avastin 1250 Euros, Folfox 700 Euros la cure (48 000 euros l ’année). Recherche de facteurs prédictifs d’efficacité doit s’intensifier