Anesthésiste Réanimateur NALADOR® (sulprostone) : Précautions d’emploi et Utilisation pratique dans l’hémorragie du post partum. Dr Valérie FUZIER Anesthésiste Réanimateur CHU Paule de Viguier Toulouse

NALADOR® et Atonie Utérine Atonie utérine = 80% des HPP Seule prostaglandine injectable (PGE2) AMM 2001 = « traitement des HPP sévères par atonie utérine résistant à un traitement de première intention par l’ocytocine » Molécule efficace mais Aucun essai clinique prospectif randomisé Etudes rétrospectives => consensus malgré l’utilisation systématique d’ocytocine lors de l’accouchement et la réalisation rapide d’une délivrance artificielle en l’absence de délivrance naturelle dans les 30 minutes qui suivent l’accouchement par voie basse. En France et dans la plupart des pays européens, le sulprostone est la seule prostaglandine injectable (PGE2) recommandée pour le « traitement des hémorragies sévères du post partum par atonie utérine résistant à un traitement de première intention par l’ocytocine » (AMM obtenue en 2001). Aucun essai clinique prospectif randomisé n’ayant été réalisé, son utilisation résulte d’un consensus basé sur différentes études rétrospectives, mettant en évidence l’efficacité de cette molécule avec un rapport risque-bénéfice raisonnable [Goffinet F, Haddad B, Carbonne B, Sebban E, Papiernik E, Cabrol D. Practical use of sulprostone in the treatment of hemorrhages during delivery. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1995;24:209-16. Toppozada M. The use of prostaglandins in post-partum haemorrhage. J Egypt Soc Obstet Gynecol. 1991 ;17:9-18. Vavala V, Torello-Viera M, Brustia R, Giana M, Monaco A, Scribanti A. Sulprostone in the prevention and therapy of hemorrhage due to postpartal uterine atony. Minerva Med. 1990 ;81:105-6. Sarkar PK, Mamo J. Successful control of atonic primary postpartum haemorrhage and prevention of hysterectomy, using i.v. prostaglandin E2. Br J Clin Pract. 1990;44:756-7. Karim SM. Clinical applications of prostaglandins in Obstetrics and Gynaecology. Ann Acad Med Singapore. 1982 ;11:493-502]

NALADOR® et Utérus Gravide MYOMETRE +++ ↑ tonus utérin de base Apparition de CU rythmiques COL : Dilatation Le sulprostone est un dérivé synthétique de la PGE2. Il agit sélectivement sur l’utérus gravide au niveau du col (dilatation cervicale) et principalement au niveau du myomètre (augmentation du tonus de base du muscle utérin et apparition de contractions utérines rythmiques). Le sulprostone possède d’autres actions, notamment sur le système cardio-vasculaire. Il diminue les résistances vasculaires systémique, son administration étant responsable d’une vasodilatation modérée compensée par une augmentation de la fréquence et du débit cardiaque [Hugues WA, Agy 1989]. Cet effet hypotenseur peut rendre l’hémodynamique précaire si l’hémorragie et l’hypovolémie sont insuffisamment compensées. Il possède, par ailleurs, une action coronaro-dilatatrice. Cependant, dans certains cas, il semble exister une réaction paradoxale avec un effet vasoconstricteur, hypertenseur et même très exceptionnellement coronaro-constricteur [Kalra PA, Litherland D, Sallomi DF, Critchley HO, Falconer GF, Holmes AM. Cardiac standstill induced by prostaglandin pessaries. Lancet. 1989 24;1:1460-1] L’absence d’action broncho-constrictrice contrairement aux PGF2 mérite d’être soulignée. Une hyperthermie aux alentours de 38,5°C est possible par action des prostaglandines sur les centres de la thermorégulation, rendant parfois difficile le diagnostic différentiel d’une complication infectieuse.

NALADOR® et autres Organes Vasodilatation modérée Coronarodilatateur Pas d’action Bronchoconstricteur Hyperthermie (centrale) Mais effet PARADOXAL: Vasoconstriction, hypertension Coronaro-constristion Broncho-constriction Le sulprostone est un dérivé synthétique de la PGE2. Il agit sélectivement sur l’utérus gravide au niveau du col (dilatation cervicale) et principalement au niveau du myomètre (augmentation du tonus de base du muscle utérin et apparition de contractions utérines rythmiques). Le sulprostone possède d’autres actions, notamment sur le système cardio-vasculaire. Il diminue les résistances vasculaires systémique, son administration étant responsable d’une vasodilatation modérée compensée par une augmentation de la fréquence et du débit cardiaque [Hugues WA, Agy 1989]. Cet effet hypotenseur peut rendre l’hémodynamique précaire si l’hémorragie et l’hypovolémie sont insuffisamment compensées. Il possède, par ailleurs, une action coronaro-dilatatrice. Cependant, dans certains cas, il semble exister une réaction paradoxale avec un effet vasoconstricteur, hypertenseur et même très exceptionnellement coronaro-constricteur [Kalra PA, Litherland D, Sallomi DF, Critchley HO, Falconer GF, Holmes AM. Cardiac standstill induced by prostaglandin pessaries. Lancet. 1989 24;1:1460-1] L’absence d’action broncho-constrictrice contrairement aux PGF2 mérite d’être soulignée. Une hyperthermie aux alentours de 38,5°C est possible par action des prostaglandines sur les centres de la thermorégulation, rendant parfois difficile le diagnostic différentiel d’une complication infectieuse.

Contre indications Contre indications RELATIVES Utérus cicatriciel Antécédents cardiovasculaires Antécédents d’asthme sévère ou de bronchite asthmatiforme Antécédents Thromboemboliques > 35 ans Tabagisme actif ou arrêt < 2 ans Contre indications RELATIVES Utérus cicatriciel antécédents cardiovasculaires (angine de poitrine, syndrome ou maladie de Raynaud, troubles du rythme, insuffisance cardiaque, hypertension artérielle) antécédents d’asthme sévère ou de bronchite asthmatiforme antécédents thromboemboliques > 35 ans tabagisme actif ou un arrêt depuis moins de 2 ans MAIs HPP par atonie peut mettre en jeu le pronostic vital maternel, ces contre-indications deviennent relatives (AMM)

« Non-indications » JAMAIS en 1ere intention dans l’HPP JAMAIS EN PROPHYLACTIQUE: Pas de Facteurs de risque prédictif d’HPP Pas d’argument scientifique Le sulprostone n’est pas recommandé en première intention dans le traitement de l’HPP (accord professionnel des RPC). L’administration prophylactique de sulprostone en cas de facteurs de risque importants d’HPP (qui restent à définir, la majorité des HPP survenant sans qu’aucun facteur de risque ne soit retrouvé) ou dans le cadre de délivrance dirigée n’est pas scientifiquement validée. Par conséquent il n’est pas possible en l’état actuel des connaissances de recommander une stratégie de prévention de l’HPP faisant appel au sulprostone (accord professionnel des RPC).

Banque Nationale de Pharmacovigilance De 1989 à avril 2007 55 cas déclarés dont 43 en rapport avec HPP Age moyen = 30 ans (16-42 ans) Effets secondaires : Cardio-vasculaires = 80 % Allergiques = 18% Neurologiques = 2% En interrogeant la banque nationale de pharmacovigilance sur le sulprostone de 1989 à avril 2007, 55 cas ont été recensés dont 43 en rapport avec une hémorragie sévère du post partum que nous allons détailler. Les cas restants étaient survenus dans le cadre d’interruption de grossesse (FCS, MFIU et ITG, 10 cas) et d’erreurs médicamenteuses (2 cas). Les 43 dossiers concernaient des femmes jeunes, (âge moyen 30 ans ; extrêmes de 16 à 42 ans) et en bonne santé. Les différents effets indésirables étaient d’origine cardiaque (29 accidents ; 67 %), allergique (8 accidents ; 19 %), vasculaire (5 accidents ; 12 %) et neurologique (1 accident ; 2 %).

Accidents Cardiaques Coronaropathie, Trouble du rythme, Collapsus Cardiovasculaire, insuffisance cardiaque, HTA … Non respect protocole ou association Pg Pronostic vital en jeu dans 50% Responsable de 100% des Décès déclarés Parmi les 29 accidents cardiaques, les pathologies étaient dominées par les accidents coronariens (spasme ou infarctus) dans 8 cas, les troubles du rythme (bradycardie, fibrillation ventriculaire, BAV) dans 8 cas, les collapsus cardiovasculaires dans 7 cas, suivis par les insuffisances cardiaques (gauche principalement avec œdème pulmonaire) dans 5 cas et un cas d’hypertension artérielle compliquée d’œdème cérébral. Concernant les accidents coronariens, la différence entre spasme et infarctus du myocarde était le plus souvent difficile à faire, l’ECG restait le plus souvent peu contributif, et les autres examens (troponine, coronarographie et échographie) n’étaient pas toujours rapportés. Les facteurs pouvant expliquer la survenue de ces accidents cardiaques étaient l’association de plusieurs prostaglandines (sulprostone+dinoprostone ou misoprostol) chez 7 patientes ou encore un non-respect du protocole d’administration du sulprostone (voie intra-musculaire ou débit de perfusion trop important) chez 4 patientes. Le plus souvent, il s’agissait de troubles graves dont le pronostic vital était mis en jeu dans 48 % des cas, ou dont l’évolution était fatale (6 patientes décédées, 100 % des l’ensemble des décès de la série).

Accidents Vasculaires Ischémie du membre perfusé Spasme de l’artère utérine lors de embolisation Vasospasme cérébral Trois patientes ont présenté des signes d’ischémie périphériques du membre perfusé. Ces signes ont régressé lors de l’interruption de la perfusion. Un spasme de l’artère utérine est survenu sous perfusion de sulprostone pendant l’embolisation chez une patiente. Une patiente a présenté un accidente neurologique secondaire à un vasospasme cérébral survenant aussi lors de l’embolisation et ayant régressé après traitement par nimodipine. De Koning et al rapportent un cas d’ischémie du membre supérieur après administration sous cutanée de sulprostone [de Koning YW, Plaisier PW, Tan IL, Lotgering FK. Critical limb ischemia after accidental subcutaneous infusion of sulprostone. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995;61:171-3].

Préalables Indispensables Confirmer vacuité utérine + absence de lésions génitales Débuter dans les 30 minutes après le diagnostic d’HPP DEUX PREALABLES INDISPENSABLES À L’UTILISATION DE SULPROSTONE 1) Confirmation de la vacuité utérine et de l’absence de lésions génitales Avant de débuter toute administration de sulprostone, il convient à l’équipe obstétricale et anesthésique de s’assurer de la vacuité complète de l’utérus. En l’absence de délivrance naturelle, une délivrance artificielle est impérative. Dans les autres cas, une révision utérine s’impose même si la délivrance semble complète. L’efficacité du sulprostone est réelle après évacuation d’une rétention placentaire et des caillots intra-utérins qui pouvent empêcher la bonne rétraction de l’utérus. La révision de la filière cervico-vaginale sous valves doit être systématiquement réalisée lorsque l’indication du sulprostone se pose. En effet, les lésions cervico-vaginales représentent une part importante des HPP graves nécessitant une transfusion sanguine, en raison d’un diagnostic souvent tardif et d’erreurs diagnostiques conduisant à prescrire du sulprostone. Ainsi l’administration de sulprostone n’interdit pas de renouveler la révision utérine et l’examen de la filière génitale sous valves à la recherche d’une cause locale de l’hémorragie ou associée à l’atonie. 2) Débuter dans les 30 minutes après le diagnostic d’HPP Le facteur temps est primordial dans la gestion de l’HPP (noter l’heure initiale du diagnostic d’HPP). L’efficacité du traitement par sulprostone est d’autant meilleure que le traitement est instauré précocement après constatation de l’inefficacité de l’ocytocine et après le début de l’atonie. Le risque d’inefficacité thérapeutique est 8 fois plus important si l’administration a débutée plus de 30 minutes après le début du diagnostic d’HPP [Goffinet F, Haddad B, Carbonne B, Sebban E, Papiernik E, Cabrol D. Practical use of sulprostone in the treatment of hemorrhages during delivery. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1995;24:209-16].

Le Nalador se trouve dans ce réfrigérateur Outil d’aide à l’utilisation dans l’hémorragie du post-partum par atonie utérine - Arrêt de l’ocytocine - Evaluation de l’état cardiologique (ECG proposé, mais sans retarder la mise en place du produit)

Toujours une perfusion IV stricte au PSE 1) Première administration 1 ampoule 500 μg sulprostone dilué dans 50 ml chloruré isotonique (soit 10 μg/ml) : Débuter à 10 ml /h puis  progressivement par palier de 10ml/h toutes les 5 min (débit max de 50 ml/h atteint en 30mn) Dès que l’efficacité est obtenue, le débit peut être ramené à 10ml/h 2) Ampoules suivantes Accord de l’obstétricien et de l’anesthésiste à chaque nouvelle ampoule (max. 3 amp./24h) -2e ampoule : PSE de 10 ml/h (soit une ampoule sur 5 h) -3e ampoule : non systématique, PSE de 4 ml/h (soit cette dernière ampoule sur 12 h)  Poursuivre le monitorage cardiovasculaire deux heures après l’arrêt de la sulprostone

Détecter les effets indésirables de façon précoce - Evoquer le spasme coronarien en cas de douleur thoracique, troubles du rythme, hypotension importante, perte de connaissance et collapsus cardiovasculaire (dosage de la Troponine) - Hyperthermie, frissons, troubles digestifs fréquents et ne justifient pas d’explorations complémentaires

Réévaluation permanente du bénéfice/risque dans les cas suivants Antécédents et affections cardiovasculaires Asthme sévère ou bronchite asthmatiforme aigue Femmes de plus de 35 ans Antécédents thromboemboliques Insuffisance Rénale ou Hépatique sévère Femmes fumeuses ou ayant arrêté depuis moins de 2 ans

NALADOR : conclusion Les complications graves mais exceptionnelles du sulprostone ne doivent pas contre-indiquer cette molécule dont l’efficacité a été démontrée dans l’HPP. DEUX PREALABLES INDISPENSABLES À L’UTILISATION DE SULPROSTONE 1) Confirmation de la vacuité utérine et de l’absence de lésions génitales Avant de débuter toute administration de sulprostone, il convient à l’équipe obstétricale et anesthésique de s’assurer de la vacuité complète de l’utérus. En l’absence de délivrance naturelle, une délivrance artificielle est impérative. Dans les autres cas, une révision utérine s’impose même si la délivrance semble complète. L’efficacité du sulprostone est réelle après évacuation d’une rétention placentaire et des caillots intra-utérins qui pouvent empêcher la bonne rétraction de l’utérus. La révision de la filière cervico-vaginale sous valves doit être systématiquement réalisée lorsque l’indication du sulprostone se pose. En effet, les lésions cervico-vaginales représentent une part importante des HPP graves nécessitant une transfusion sanguine, en raison d’un diagnostic souvent tardif et d’erreurs diagnostiques conduisant à prescrire du sulprostone. Ainsi l’administration de sulprostone n’interdit pas de renouveler la révision utérine et l’examen de la filière génitale sous valves à la recherche d’une cause locale de l’hémorragie ou associée à l’atonie. 2) Débuter dans les 30 minutes après le diagnostic d’HPP Le facteur temps est primordial dans la gestion de l’HPP (noter l’heure initiale du diagnostic d’HPP). L’efficacité du traitement par sulprostone est d’autant meilleure que le traitement est instauré précocement après constatation de l’inefficacité de l’ocytocine et après le début de l’atonie. Le risque d’inefficacité thérapeutique est 8 fois plus important si l’administration a débutée plus de 30 minutes après le début du diagnostic d’HPP [Goffinet F, Haddad B, Carbonne B, Sebban E, Papiernik E, Cabrol D. Practical use of sulprostone in the treatment of hemorrhages during delivery. J Gynecol Obstet Biol Reprod. 1995;24:209-16].