Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 1) Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes 1

Cas clinique 1. Femme, 76 ans Motif d’hospitalisation Fièvre, confusion, céphalées, paralysie des nerfs crâniens Mode de vie, antécédents 3 enfants, en bonne santé Ancienne institutrice, jamais voyagé Hypothyroidie substituée Examen clinique Syndrome méningé Paralysie faciale Diplopie Troubles déglutition

Rhombencéphalite => suspicion listériose

Lésion granulomateuse + pachyméningite => BK ? Recherche contage BK => forte exposition en 1962

Infection tuberculeuse latente (ITL) et tuberculose maladie TB maladie 5-10 % 5

Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Ahmad S, Respir Res 2010 Réponse immune puissante protectrice Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Jamais symptomatique Jamais contagieux Réactivation d’une TB latente Immunité défaillante (10%) Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Croissance BK poursuivie TB ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Immunité efficace (90%)

Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Ahmad S, Respir Res 2010 Réponse immune puissante protectrice Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients Jamais symptomatique Jamais contagieux Réactivation d’une TB latente Immunité défaillante (10%) Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune faible insuffisante Croissance BK poursuivie TB ‘primaire’ Croissance BK contenue Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Immunité efficace (90%)

Exposition de sujets (contacts) à un patient source bacillifère Inoculum (charge bacillaire) Immunité hôte Pas d’infection Infection tuberculeuse (~ 50 millions patients/an) Réponse immune puissante protectrice Réponse immune faible insuffisante Croissance BK contenue Croissance BK poursuivie Tuberculose ‘primaire’ Caractéristiques BK Caractéristiques hôte Croissance bactérienne stoppée Eradication du BK (10%) Immunité stérilisante Croissance bactérienne contrôlée Quelques bacilles viables persistent (90%) Infection tuberculeuse latente Total Monde = 2,2 milliards patients 8 à 10 semaines Immunité efficace (90%) Immunité défaillante (10%) Jamais symptomatique Jamais contagieux Tuberculose maladie Incidence = 8,8 millions/an

Risque de tuberculose maladie c/o ITL Landry J. Respir Res 2010

Infection tuberculeuse latente (ITL) Définition ‘Persistance de bacilles tuberculeux (BK) viables dont le métabolisme est ralenti’ => aucun symptôme Mécanisme = stress hypoxique / efficacité de l’immunité Modèles expérimentaux (cultures / animaux) Diagnostic Tests 2011 = réponse immune (IDR, IGRA) Pas de test pour ‘persistance de BK viables’ En pratique, 3 critères exigés pour ITL Exposition BK avérée (test immuno et/ou contage) Eliminer une TB guérie (critère = 6 mois INH/RMP) Eliminer une TB-maladie Pas de symptômes RP strictement normale (sinon, recherche BK)

Réponse immunitaire: de l’infection latente à la maladie Immunité à médiation cellulaire Réponse immunitaire Charge bactérienne Antibody Temps Infection Maladie 11

Immunologie ? 12

Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 2) Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes 13

Motif d’hospitalisation Cas clinique 2. Homme, 36 ans Motif d’hospitalisation Fièvre Mode de vie, antécédents 2 enfants, en bonne santé, voyage beaucoup Maladie de Hodgkin (1996) => chimio + radiothérapie Examen clinique TA = 90/60 mmHg, FC = 130/min, SaO2 (AA) = 88% Purpura

ENSEIGNEMENT SUPERIEUR EN REANIMATION INTERFACE SRLF/SFAR Infections chez le patient asplénique Epidémiologie, traitement et prévention Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes 16

Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant Infections et asplénie Conséquence de l’asplénie: Sepsis fulminant Prodromes aspécifiques Fièvre, frissons, myalgies, pharyngite, diarrhée Durée < 24 h Septicémie ‘fulgurante’ Installation brutale Charge bactérienne très élevée dans le sang Pas de foyer infectieux évident Complications dramatiques Choc, coma CIVD, MAT, Syndrome Waterhouse Friderichsen Nécrose extrémités Mortalité > 50%, < 48 h Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 17

Overwhelming Post-Splenectomy Infection (OPSI) Nécrose des extrémités Syndrome de Waterhouse Friderichsen

Frottis sanguin parfois diagnostique

Bactéries encapsulées Infections et asplénie Microbiologie (1) Bactéries encapsulées Pneumocoque (50-90% OPSI) Plus fréquent chez l’adulte Pas de sérotype prédominant (i.e. idem population générale) Haemophilus influenzae type B (5-15% OPSI) Plus fréquent chez l’enfant < 15 ans OPSI un peu moins grave En voie de disparition (vaccins) Méningocoques (< 5% OPSI) OPSI pas plus sévère que c/o ‘eusplénique’ ? Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 20

Plus rares, mais caractéristiques Infections et asplénie Microbiologie (2) Plus rares, mais caractéristiques Babésiose Rare en Europe (40 observations en 40 ans) Rarement pathogène hors ‘asplénie’ Hémolyse aiguë gravissime si asplénie Capnocytophaga canimorsus Morsure de chien 80% formes graves rapportées = asplénisme Divers Paludisme (données humaines contradictoires) Salmonellose ‘mineure’ sévère (si hémoglobinopathie) Ehrlichiose (Anaplasma phagocytophilum) Fièvre d’Oroyo (Bartonella bacilliformis) Mais pas les IO ‘classiques’ (BK, PCP, toxoplasmose…) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 21

Bactériologie des ‘OPSI’ (n=298)

Etiologie des asplénies Congénitales (isolées, ou polymalf° -> sd d’Ivemark) Chirurgicales Hémostase (35%), curatives (50%) ou diagnostiques (15%) Fonctionnelles Hémoglobinopathies Pathologies gastro-intestinales (MICI, maladie coeliaque) Pathologies autoimmunes (lupus, polyarthrite, vascularites) Hépatopathies chroniques avec HTP Pathologies hématologiques (lymphome, leucémie, irradiation) Pathologies vasculaires (thrombose veine ou artère splénique) Pathologies infectieuses (paludisme, leishmaniose viscérale) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.) Infections et asplénie Epidémiologie des asplénies en France (~0,8% pop.) Splénectomisés Prévalence = 250 000 Incidence = 6 à 9000/an (50% adultes) Asplénies ‘autres’ Principales Drépanocytose (5 000 patients) Hypertension portale Hémopathies (Hodgkin) Irradiations Causes vasculaires Maladies systémiques 1Kyaw, Am J Med, 2006; 2Holdsworth, Br J Surg, 1991 Coignard-Biehler et al, Rev Prat, 2008 Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688) Infections et asplénie Principales asplénies responsables d’OPSI (n=688) Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011

Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie Infections et asplénie Facteurs de risque d’OPSI après splénectomie âge Enfants : 1/350 patients.année Adulte : 1/500 patients.année étiologie de l’asplénie Hémoglobinopathies Hodgkin, HTP Asplénie post-traumatique, PTI âge au moment de la splénectomie ancienneté de la splénectomie Castagnola, Eur J Haematol, 2003 Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 26

Délai splénectomie – OPSI (n=188)

Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile Infections et asplénie Traitement des infections chez le patient asplénique fébrile Règles d’or Rapide +++ Actif sur PCQ, H. influenzae, méningocoque Importance de l’éducation patients: consultation précoce si fièvre médecins: administration rapide de C3G IV Intérêt d’une carte ‘je suis asplénique’ Registre C3G injectable Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 28

Prévention – 1: diagnostic de l’asplénie Corps de Howell-Jolly Spécificité bonne Sensibilité médiocre ‘Pitted’ ou ‘pocked’ erythrocytes Bonne sensibilité, mais: Microscope contraste de phase Peu répandu en France Thrombocytose Hypogammaglobulinémie (IgM) Imagerie fonctionnelle

Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans Infections et asplénie Prévention – 2: antibioprophylaxie Recommandations 1 seule étude randomisée concluant à une efficacité: chez l’enfant drépanocytaire de moins de 3 ans (Gaston, NEJM, 1988) Péni V vs placebo Diminution du portage du pneumocoque Diminuation de 84% de l’incidence des infections à pneumocoque Chez l’adulte Rien de démonté SFAR 2005: pendant 2 ans après splénectomie Péni V (oracilline), 1 MU x 2/j (50 000 UI/Kg/j chez enfant) Alternative (allergie) = érythromycine, 500 mg x 1/j Indiquée chez l’enfant pendant 5 ans ? Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 30

Prévention – 3: Vaccinations

‘Chez les patients aspléniques âgés de 2 ans et plus, le vaccin conjugué tétravalent A, C, Y, W135 Menveo doit être privilégié’

Conclusions - Principaux messages (1) Infections et asplénie Conclusions - Principaux messages (1) Asplénie situation fréquente (~0,8% population Française) peu étudiée (1ère publication 1952 – études observationnelles) Traitement curatif simple (C3G injectable précoce) ‘course contre la montre’ (enjeu majeur) 30-50% mortalité, quelque soit le terrain Prévention: Règles bien établies (SFAR 2005)… Education patient, médecin traitant, urgentistes Antibioprophylaxie initiale Vaccins …mais toujours mal suivies ! Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 33

Conclusions - Principaux messages (2) Infections et asplénie Conclusions - Principaux messages (2) Antibioprophylaxie Pénicilline V orale (Oracilline), 1 M UI x 2/j, pendant 2 ans Alternative, érythromycine, 500 mg/j (bof !) Vaccinations Pneumocoques Tous les 3 à 5 ans chez l’adulte, 3 ans chez l’enfant < 10 ans Pneumo 23 (vaccin conjugué avant 2 ans) Haemophilus influenzae b Systématique (1 seule dose) Contrôle Ac à 10 ans ? Méningocoques Vaccin conjugué A, C, Y, W135 si > 2 ans (Menveo) Durée de protection ? < 2 ans: vaccin conjugué C Interface SRLF/SFAR, 19/1/2011 34

Immunologie ? 35

Immunologie et Maladies Infectieuses: Association de malfaiteurs (part. 3) Karin Tarte Micro-environnement et cancer, INSERM U917 Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale, Faculté de médecine, CHU Rennes 36

Augmentation de l’incidence des MNI sévères - Etude rétrospective monocentrique de 36 patients hospitalisés (1990-2003) P Tattevin, Y Le Tulzo, M Dupont, S Minjolle, A Person, C Arvieux, C Michelet Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale CHU Pontchaillou, Rennes

Introduction Primo-infection EBV MNI 2 pics (6-7 ans et 14-15 ans) de + en + tardive dans l ’hémisphère Nord incidence corrélée à taille des familles, promiscuité hygiène, conditions socio-économiques MNI lymphoprolifération bénigne EBV-induite intensité des symptômes liée à l ’âge < 10% des primo-infections EBV avant 5 ans 30-75% si âge > 15 ans

Méthodes Etude rétrospective monocentrique Patients hospitalisés entre 1990 et avril 2004 Maladies Infectieuses ou Réanimation Médicale Âge > 16 ans Diagnostic de MNI d ’après Syndrome mononucléosique fébrile et Primo-infection EBV documentée MNI test ou Paul Bunnel Davidsohn positif et/ou Présence d ’IgM anti VCA en l ’absence d ’anti EBNA, et/ou PCR EBV positive (sérum)

Résultats 36 patients 15 hommes/21 femmes Âge moyen = 22,8 ans (extrêmes 16-53) Hospitalisation moyenne 11 jours (médiane 6 j) Durée moyenne T° = 17,2 jours (médiane 17,5 j) Incidence 1990-2001 : 1,4 patient/an (1 seul patient en réa) 2002- avril 2004 : 19 patients (8 patient réa, 2 décès)

Incidence annuelle des MNI hospitalisées (1990-2003) Patients (n) † † † Including one death * 01/01/04 - 30/04/04 *

Traitements administrés Corticostéroides fortes doses (19 patients) dont 5 ont reçu d ’autres traitements « immunologiques » IgIV (n=5) Ciclosporine (n=3) SAL (n=1), anti-CD20 (n=1) Antiviraux (n=9) foscavir IV (n=5) aciclovir IV (n=2), valaciclovir PO (n=2)

Discussion (1) Augmentation significative de l’incidence des MNI hospitalisées à Rennes coef. corrélation Spearman : r=0.543 ; p<0,05 Constatation similaire en Grande Bretagne incidence annuelle = 2,6/100 000 en 1989 incidence annuelle = 4,8/100 000 en 1998 augmentation régulière moyenne 5% par an Mais pas évident ailleurs en France... Cf. Enquête via infectio-flash@invivo.net

Discussion (2) Effet « boule de neige » +/- biais de recrutement ? mais gravité objective pour la plupart Si gravité MNI en augmentation plutôt liée à l ’hôte Symptômes corrélés à l ’âge (et primo-infection de + en + tardive) à des marqueurs de l ’hôte (récepteur IL-10; Purtilio) mais pas aux souches EBV (études moléculaires) lymphoprolifération le + souvent au 1er plan

Conclusion - MNI sévères émergentes ? Données préliminaires, isolées, mais rationnelles Enquête nationale rassurante, mais parcellaire Rester vigilant Le traitement de ces MNI sévères reste à déterminer Une surveillance des MNI fatales est souhaitable

Immunologie ? 46